search for




 

Thread Embedding Therapy in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review of Animal Studies
매선요법의 류마티스 관절염 동물모델을 활용한 실험연구: 체계적 문헌고찰
Korean J Acupunct 2021;38:122-132
Published online September 27, 2021;  https://doi.org/10.14406/acu.2021.020
© 2021 Society for Meridian and Acupoint.

Purumea Jun1 ,2*, HuiYan Zhao1 ,2*, Suk-Yun Kang1 , Chang-Hyun Han1 ,2
전푸르메1,2*ㆍ조혜연1,2*ㆍ강석윤1ㆍ한창현1,2

1KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine,
2University of Science & Technology, Campus of Korea Institute of Oriental Medicine, Korean Convergence Medicine Major
1한국한의학연구원 한의과학연구부, 2과학기술연합대학원대학교(UST)
Correspondence to: Chang-Hyun Han
KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine, 1672 Yuseong-daero, Yuseong-gu, Daejeon 34054, Korea
Tel: +82-42-868-9498, Fax: +82-42-869-2775, E-mail: chhan@kiom.re.kr
Suk-Yun Kang
KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine, 1672 Yuseong-daero, Yuseong-gu, Daejeon 34054, Korea
Tel: +82-42-868-9642, Fax: +82-42-863-9464, E-mail: sy8974@kiom.re.kr
*These authors have contributed equally to this work.
This study is supported by grants from the project of the Korea Institute of Oriental Medicine (KIOM) (KSN2021210, KSN20214113).
Received August 18, 2021; Revised September 9, 2021; Accepted September 13, 2021.
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Objectives : This systematic review aims to assess the effectiveness of thread embedding therapy on animal model for rheumatoid arthritis.
Methods : Search was conducted in the Cochrane library, MEDLINE (PubMed), EMBASE, the Chinese National Knowledge Infrastructure, Wan-Fang Database, Technology Journal Database, the Korean Studies Information Service System, the Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, the Research Information Sharing Service, the National Digital Science Library, the Korean Traditional Knowledge Portal and the Korea Citation Index. Data were extracted concerning animal model, intervention and rheumatoid arthritis indicator by two independent reviewers. Reporting quality was also evaluated by the ARRIVE (Animal Research: Reporting In Vivo Experiments) guidelines 2.0.
Results : One thousand thirty six studies were primarily selected. After screening, 10 studies met the inclusion criteria. 1 study was published 2005, 1 study was published 2010, 1 study was published 2012, 1 study was published 2015, 2 studies were published 2016, 3 studies were published 2017, 1 study was published 2018. The most frequently used acupoints were ST36 and BL23, and were used with an average frequency of 11.8 days. All of these thread embedding therapy studies were effective on behavioral, morphological, immunohistological and hematological indicators to treat of rheumatoid arthritis model.
Conclusions : These results demonstrated the effectiveness of thread embedding therapy and suggested the putative mechanism. However, considering the small number of included studies, low reporting quality and differences in study design, further studies with rigorous designs and high reporting quality need to be conducted.
Keywords: rheumatoid arthritis, thread embedding, animal study, systematic review
서 론

한의학적 치료 방법의 하나인 매선요법(埋線療法)은 혈위매장요법(穴位埋藏療法) 중의 하나로 혈위(穴位) 내에 이물(異物)을 매립함으로써 혈위에 지속적인 자극을 주는 치료법이다1). 체내에 매입된 인체에 무해한 이물이 근처 부위의 피부, 근육, 인대, 건 등의 조직을 자극하고 이에 따른 면역반응을 유도하여 체내의 자생력을 증대시킨다2). 장기간의 유침(留鍵)을 필요로 하는 제반 질환에 유용하며 특히 신경성, 근골격계 및 내장성 등의 동통성 질환에 유용한 것으로 알려져 있다3).

류마티스 관절염은(Rheumatoid arthritis, RA) 인체의 여러 관절 부위에서 가장 흔하게 발생하는 자가면역 질환으로 관절을 둘러싼 활막액의 염증성 면역 반응으로 인한 연골 파괴와 관절의 변형을 특징으로 한다4,5). RA의 발병은 유전적 소인이나 세균, 바이러스에 의한 감영 등과 같은 여러 가지 요소들이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있으나 그 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않은 상태이다6).

현재 알려진 치료법으로는 비스테로이드성 소염제, 단순 소염제, 아스피린, 부신피질호르몬, 질환 변형 약제(DMARD: disease modifying anti rheumatic drug), 항TNF-α제제, 면역억제제, 세포독성 억제제 등이 있다7,8). 그러나 이러한 치료법은 부작용을 야기할 수 있고 일부 치료제는 고비용으로 인해 사용에 제약이 따르는 경우가 있어 한의학적 치료 방법에 대한 관심이 점차 늘어나고 있다.

한의학적 방법으로 진행된 최근 국내 연구를 살펴보면 Noh9)는 관절염 세포를 이용하여 광금전초 한약 추출물의 RA 억제 효과를 확인하고 그 기전을 조사하였고, Jung10)은 桂芍知母加牛膝湯 약침이 관절염이 유발된 생쥐에 미치는 영향을 보고하는 등 다양한 치료법의 효과와 기전이 연구되고 있다.

매선에 대한 국내 연구나 보고는 최근 들어 활성화 되고 있고, 중국에서는 1960년대부터 매선 연구가 시작되어 많은 연구와 경험이 누적되어 독립된 하나의 치료법으로 인정받고 그 사용이 확대되고 있다11). 이에 본 연구는 중국을 포함한 국내외 데이터베이스를 대상으로 매선의 동물 실험에 대한 체계적 문헌 고찰을 수행하여 실험 설계, 평가지표, 치료 효과 등의 자료를 정리하였다. 향후 매선을 활용한 RA 연구의 기초 자료를 제공하고 실제 임상에서 사용하는 근거가 되고자 한다.

대상 및 방법

1. 데이터베이스 선정 및 문헌 검색 방법

RA에 대한 매선 치료 기초 동물실험 논문을 검색하기 위하여 3개의 영어 데이터베이스(EMBASE, Cochrane Library, PubMed), 3개의 중국어 데이터베이스(China National Knowledge Infrastructure [CNKI], WanFang Data, China Science and Technology Journal Database [VIP]) 그리고 6개의 한국어 데이터베이스인 한국학술정보(KISS), 전통의학정보포털(OASIS), 학술연구정보서비스(RISS), 국가과학기술정보센터(NDSL), 한국전통지식포탈(KTKP), 한국학술지용인색인(KCI)의 총 12개 데이터베이스를 사용하였다. 영문 검색식은 “((catgut embedding) OR (thread embedding)) AND (animal study)”를 사용하였고 중국어 검색식은 “(埋线) AND (鼠)”, 한국어 검색식의 경우 “(매선) AND (동물)”로 각 나라 데이터베이스에 맞는 검색어를 사용하였다. 검색 민감도를 높이기 위하여 넓은 범위로 검색 후 논문에서 제목, 초록을 확인하여 최종 선정하였다. 검색 날짜는 2021년 6월 18일로 각 데이터베이스 도입 시점부터 모든 연구를 포함하였다.

2. 선정 및 제외 기준

RA에 대하여 매선을 중재로 한 설치류 동물실험 연구를 선정 대상으로 하였다. 최대한 많은 논문을 살펴보기 위하여 치료군에 매선과 다른 치료법을 병용한 경우도 포함하였고 대조군에 매선 치료법을 사용한 경우도 포함하였다. 논문의 중복을 피하기 위하여 학위 논문 및 Conference 발표 논문은 제외시켰으며, 동물 실험이 아니거나 매선 치료를 사용하지 않은 논문도 제외 대상이었다. 두 명의 연구자(PJ와 HY Z)가 독립적으로 연구를 선택하고 평가한 후 확인을 위해 논의하여 의견이 불일치할 경우 세 번째 연구자(SY K)와 상의하여 합의를 도출하였다.

3. 자료 평가 방법

최종 선택된 연구에서 두 명의 연구자(PJ와 HY Z)에 의해 독립적으로 자료를 추출하고 평가되었다. 추출된 자료의 질 평가에는 ARRIVE (Animal Research: Reporting In Vivo Experiments) guidelines 2.0가 사용되었다. ARRIVE guideline은 영국 the National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research (NC3Rs)의 지원으로 개발된 동물을 이용한 연구의 설계, 분석, 보고 방법의 개선을 위한 지침서로 동물 연구의 설계나 수행의 기준을 제시하고 있으며11,12) 현재 해외에서는 여러 연구들이 동물실험 연구 질 평가 방법으로 ARRIVE guideline을 사용하고 있다13). 필수 checklist와 권고 checklist로 나뉘어 연구 설계, 표본 수, 포함 및 제외 기준, 무작위화 등과 같은 항목에 대해 평가하도록 구성되어 있다. 본 연구에서는 각 항목을 F (Fully reported), P (Partially reported), N (Not reported), NA (Not applicable)으로 평가하였다.

결 과

1. 문헌 정보

1) 문헌 검색 결과: 12개의 데이터베이스에서 총 1036편의 연구가 검색되었다. 중국은 3개의 데이터베이스에서 937편으로 가장 많았고 국내 6개의 데이터베이스에서는 4편이 검색되었다. 전체 검색 결과에서 중복 논문을 제외하였더니 674편이 나왔고 다시 학위 논문 249편과 conference 발표 논문이나 기사와 같은 기타 38편을 제외하고 논문의 제목과 초록으로 동물실험이나 매선 치료에 해당하지 않는 연구 107편을 제외하여 총 280편의 논문을 선정하였다. 이후 본문 내용을 검토하여 대상 질병이 다른 논문과 내용이 거의 유사하거나 중복 발표한 논문 270편을 2차적으로 제외하고 RA에 해당하는 논문 총 10편14-23)의 문헌을 최종 분석 대상으로 하였다(Fig. 1).

Fig. 1. Flow chart describing the trial search and selection process.

2) 연도별 문헌: 연도별 발표된 연구 수를 살펴보면 2005년 1편23), 2010년 1편22), 2012년 1편21), 2015년 1편20), 2016년 2편18,19), 2017년 3편15-17), 2018년 1편14)으로 점차 많아지는 추세이나 최근 3년간 게재된 논문은 0편이었다.

3) 국가별 문헌: 최종 선정된 연구들은 모두 중국에서 연구되었다. 그 중 2편14,15)은 영문으로 작성되어 해외 저널에 게재되었고 나머지 8편16-23)은 중문으로 작성되어 중국 내 저널에 게재되었다.

2. 연구 설계 분석

1) 실험 대상 동물: 분석 대상에 포함된 10개의 연구 중 대상 동물의 수를 언급하지 않은 Cui14)를 제외하고 총 445마리의 실험용 쥐(Sprague-Dawley rat or wistar rat, 무게: 140∼300 g)가 사용되었다. RA 모델을 확립하기 위한 염증 유도물질로는 2편의 연구17,19)에서 collagen induced arthritis (CIA), 8편의 연구14-16,18,20-23)에서 complete Freud’s adjuvant (CFA)가 사용되었다(Table 1).

Characteristics of the included studies in animal model

No Study Animal


Author Year Species Age (months) Weight (g) Sample size (M, F) Model

Embedding group Control group
1 Cui14) 2018 SD rat None 200∼300 (N.A) 1. Nomal (N.A)
2. Electro-acupuncture (N.A)
3. Sham EA (N.A)
4. Sham ACE (N.A)
5. ACE: ST25+GB25
CFA
2 Du15) 2017 SD rat None 180∼200 (25, 0) 1. Sham: (19, 0)
2. Model: (25, 0)
3. ACE+PRE084: (25, 0)
CFA
3 Li16) 2017 SD rat 1.5 200±20 (10, 0) 1. Nomal: (10, 0)
2. Model: (10, 0)
3. Acupuncture: (10, 0)
4. Fire needle: (10, 0)
CFA
4 Ma17) 2017 Rat (SPF) 4∼5 weeks 160±20 (0, 9) 1. Nomal: (0, 8)
2. Model: (0, 8)
3. LEF: (0, 9)
4. LEF+catgut: (0, 9)
CIA
5 Li18) 2016 SD rat 1.5 200±20 (10, 0) 1. Nomal: (10, 0)
2. Model: (10, 0)
3. Acupuncture: (10, 0)
4. Fire needle: (10, 0)
CFA
6 Ma19) 2016 Rat (SPF) 4∼5 weeks 165±15 (0, 9) 1. Nomal: (0, 8)
2. Model: (0, 8)
3. LEF: (0, 9)
4. LEF+catgut: (0, 9)
CIA
7 Li20) 2015 Wistar rat None 200∼250 (15, 0) 1. Nomal: (15, 0)
2. Model: (15, 0)
CFA
8 Fu21) 2012 SD rat None 200±20 (5, 5) 1. Nomal: (5, 5)
2. Model: (5, 5)
3. Miao medicine: (5, 5)
4. Catgut+miao medicine: (5, 5)
CFA
9 Fu22) 2010 SD rat None 200±20 (5, 5) 1. Nomal: (5, 5)
2. Model: (5, 5)
CFA
10 Wang23) 2005 SD rat None 200±20 (4, 4) 1. Nomal: (4, 4)
2. Model: (4, 4)
3. Moxibustion: (4, 4)
4. Catgut+moxibustion: (4, 4)
CFA

ACE : Acupoint catgut embedding, CFA : Complete freund’s adjuvant, CIA : Collagen induced arthritis, EA : Electroacupuncture, LEF : Leflunomide, NA : Not applicable, RA : Rheumatoid arthritis, SD : Sprague dawly, SPF : Specific pathogen free.



2) 치료군과 대조군 설정: 매선을 치료군으로 한 연구는 8편이고 대조군에 매선을 사용한 연구는 2편16,18)이었다. 대조군에 매선을 사용한 연구 2편에서는 치료군에 화침(火針)을 사용하였다. 대조군에 nomal군과 model군을 설정한 연구는 2편20,22)이었다. 매선과 비교하기 위해 설정된 대조군으로는 전기침14), 샴 전기침14), 샴 매선14), 샴15), 매선+PRE08415), miao (苗) medicine21), miao (苗) medicine+매선21), 뜸23), 뜸+매선23)이 각 1번씩, 일반침16,18), 레플루노미드17,19), 레플루노미드+매선17,19)이 각 2번씩 사용되었다.

3) 매선의 종류: 사용된 매선 바늘을 언급한 연구는 7편으로14,16-19,22,23) 그중에서 9호를 사용한 연구가 3편17,19,22)으로 가장 많았다. 자입된 매선의 길이를 언급한 연구는 9편14-20,22,23)으로 0.8 cm와 0.5 cm가 각각 3편17,19,22)14,16,18)으로 가장 많이 사용되었다.

4) 경혈의 위치: 매선의 자입 부위는 10편의 연구에서 총 11곳으로 족삼리(ST36)가 9회14,15,17-23)로 가장 많이 사용되었고, 다음으로 신수(BL23) 6회17,19-23), 곤륜(BL60) 3회15,16,18), 삼음교(SP6) 3회15,19,20), 환도(GB30) 2회14,20), 간수(BL18)20), 비수(BL20)20), 위중(BL40)20), 관원(CV4)19), 양릉천(GB34)16), 명문(GV4)20)이 각 1회 사용되었다(Fig. 2).

Fig. 2. Distribution of thread embedding acupoints.

5) 시술 빈도 및 시술 횟수: 전체 연구 중 6편17-22)에서 전체 시술의 빈도와 횟수를 기재하는데 Cui14)의 연구에서는 일부 그룹의 빈도만 기재하였다. 14일에 1회가 4편17,19,21,22), 9일에 1회가 1편20), 6일에 1회가 1편18)으로 평균 약 11.8일의 시술 빈도를 보였다. 매선의 시술 횟수로는 3회 시술한 연구가 3편17,19,20), 2회 시술한 연구가 3편18,21,22)으로, 전체 평균 2.5회로 시술되었다.

6) 평가 지표 분석: 매선의 치료효과를 분석하기 위해서 각 연구들에서 사용된 평가 측정 방법과 그 지표들을 표로 정리하였다(Table 2). 분석에 사용된 지표는 크게 행동학적 분석(behavioral analysis), 형태학적 분석(morphological analysis), 면역조직학적 분석(immunohistological analysis)과 혈액학적 분석(hematological analysis)으로 나누어졌다.

Treatments and outcomes of the included studies in animal model

No Study Treatment Outcome



Author Year Acupoints Catgut embedding size Treatment period Measurement Result


Needle Catgut Behavior test or morphological study Mechanical checker
1 Cui14) 2018 ST36, GB30 Diameter 0.7 mm 0.5 cm Once a week or every 4 days 1. Von Frey
2. Radiant heat
3. Gait analysis
4. Western blot
5. IHC staining
1. PWT ↑
2. PWL ↑
1. 5-HT1AR ↓
2. GluN1↓
3. CaMKII, ERK, CREB↓
2 Du15) 2017 BL60, ST36, SP6 None 1 cm None 1. Von Frey
2. Volume meter
3. Western blot
4. IHC staining
1. PWT ↑
2. Paw volume ↓
1. Sig-1R ↓
2. Sig-1R expression ↓
3. p38 mark ↓
4. ERK1/2 ↓
3 Li16) 2017 GB34, BL60 No.6 0.5 cm None 1. Radiant heat
2. Mircodialysis
3. HPLC-UV
TWL↑ 1. 5-HT ↓
2. HA↓
3. PGE2 ↓
4 Ma17) 2017 ST36, BL23 No.9 0.8 cm Once 14 days, total 42 days 1. IHC staining
2. ELISA
None 1. MVD ↓
2. IL-1, TNF-α ↓
5 Li18) 2016 ST36, BL60 No.6 0.5 cm Once 6 days, total 2 times 1. Electrical mechanical analgesia tester
2. Radiant heat
3. ELISA
1. TWL↑
2. MWT↑
IL-1, TNF-α ↓
6 Ma19) 2016 ST36, BL23, SP6, CV4 No.9 0.8 cm Once 14 days, total 42 days 1. HE staining
2. ELISA
AI ↓ 1. IL-17, IL-6 ↑
2. TNF-β1↑
3. Synovial hyperplasia, Inflammation, Angiogenesis change
7 Li20) 2015 Main: GV4, BL23, BL18, BL20, ST36 Assist: GB30, BL40, SP6 None 0.3∼0.7 cm (No.00) Once 9 days, total 27 days 1. ELISA
2. RAST
None IL-1, IL-2, TNF-α ↓
8 Fu21) 2012 ST36, BL23 None None Once 14 days, total 28 days 1. Flow cytometer
2. IHC staining
None 1. Fas (OD%) ↓
2. FasL (OD%) ↓
3. Bcl-2 (OD%)↑
4. Fas (positive rate) ↑
5. FasL (positive rate) ↑
6. Bcl-2 (positive rate) ↓
7. T-cell ↑
9 Fu22) 2010 ST36, BL23 No.9 0.8 cm Once 14 days, total 28 days 1. HE staining
2. IHC staining
3. Biomias99
None 1. MMP-2 ↑
2. MMP-9 ↑
10 Wang23) 2005 ST36, BL23 No.7 3-0# None RAST None 1. IL-2 ↑
2. Peripheral blood substance-P, Posterior horn of spinal cord substance-P↑
3. TNF-α ↓

AI : Arthritis index, ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay, HE : Hematoxylin & eosin, IHC : Immunohistochemistry, MWT : Mechanical withdrawal threshold, PWT : Paw withdrawal threshold, PWL : Paw withdrawal latency, RAST : Radio allegro sorbent test, TWL : Thermal withdrawal latency,



행동학적 분석에서는 Von Frey filament, 발바닥 열자극기, 보행분석 기기 등을 이용하여 물리적 자극에 대한 이질통, 열자극에 대한 통각과민증, 보행분석 등을 관찰하였고, 형태학적 분석에는 plethysrmometer, Arthritis Index (AI) 등을 이용하여 관절염이 유도된 발바닥의 부피와 관절염지수 등의 실험동물의 외관을 관찰하였다. 면역조직학적 분석에서는 면역조직염색법, HE염색법, western blot법과 유세포분석법을 이용하여 5-HT, GluN, CaMK, CREB, ERK, p38, sig-1R, HA, PGE2, Fas, Bcl-2 등의 염증과 관련된 물질들을 분석하였으며, 혈액학적 분석에서는 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), radio allegro sorbent test (RAST)를 이용하여 TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-17 등의 염증과 관련된 cytokine들을 관찰하였다.

7) 치료 효과: 선정된 10편의 논문 모두에서 매선 치료가 RA에 통계적으로 유의한 효과를 가진다고 보고하였고 병용 치료의 경우 그 효과가 단독으로 사용한 경우보다 효과가 우수하였다. 단 화침이 치료군이었던 Li의 두 연구16,18)에서는 치료군과 대조군의 비교에서 Mechanical Withdrawal Threshold (MWT)와 Thermal Withdrawal Latency (TWL) 테스트 결과 개선과 5-HT, HA, PGE2 IL-1, TNF-α 지표의 감소로 매선보다 화침을 단독으로 사용하였을 때 더 치료 효과가 있으며 매선의 경우 최소 2시간 이후부터 진통효과가 나타나는 것으로 보고되었다.

Cui14)의 연구에서는 매선의 사용 빈도(4일, 7일)와 위치(대측, 동측, 양측)에 따른 행동 테스트 측정 결과, 빈도에서 유의미한 차이가 없었고 양측에 사용했을 때 대측에 사용한 경우보다 효과가 있었다. ST25+GB25, ST36, GB30, ST36+GB30으로 매선의 혈위 사용 위치에 따른 행동 테스트의 경우 ST36+GB30에 7일에 한번 매선을 실시하는 것이 가장 효과적인 방법이었다. 전기침과 비교하였을 때 전기침이 초반에 빠르게 진통효과를 가졌으나 매선의 경우 진통 효과 기간이 더 오래 지속되었다. 또한 매선은 척수 5-HT1AR을 활성화하고 GluN1의 인산화와 CaMKII, ERK, CREB의 억제효과를 보였다.

Du15)의 연구는 매선 치료가 Sig-1R의 프로틴 발현을 억제하여 Paw Withdrawal Thresholds (PWT) 행동 테스트에서 개선이 보이고 발의 부종이 현저하게 줄어드는 것을 볼 수 있었다.

그 밖에 염증 조직을 Hematoxylin & Eosin (HE) staining으로 관찰한 연구들19,22)에서 치료군의 염증세포 침윤, pannus의 형성, 관절 활막조직 증생, 관절 연골면 손상 등 병리학적 변화가 모델군에 비해 감소하였다.

3. 연구 질 평가

선정된 10편의 연구들은 필수 항목인 Essential 문항에서 연구 설계, 표본 설계, 무작위화, 결과측정, 통계학적 방법의 세부사항 제시, 실험동물 정보 제공, 실험 절차 및 결과에 대한 항목을 대부분 충족하였다 (Table 3, 4). 그러나 표본 수의 산출 근거, 무작위화의 잠재적 교란변수를 통제하는 방법, 가설검정의 1차 결과 측정에 대한 명시, 통계적 접근법의 가정이 부합하지 않은 경우 대체 방법의 제시, 실험 절차 중 적응 기간을 포함한 날짜에 관한 기술 등이 부족하였다. 게다가 10편 모두 선정 및 제외 기준에 대한 설정을 기재하지 않았으며 맹검 또한 기술되지 않았다. Recommend 문항에서는 초록과 배경, 목적 및 결과에 대해 충분한 설명이 있었으나 동물의 복지나 윤리 및 환경에 대한 보고가 이루어진 연구는 2편14,15)뿐이었다. 프로토콜 등록이나 연구의 결과가 인간이나 다른 종에 적용 가능한지에 대한 여부, 연구의 한계점은 10편 모두 기재되지 않았으며 1편14)의 연구만이 자료 접근성 항목을 충족시켰다. 4편14,16,17,19)의 연구가 자금의 출처에 대해 기술하였고 1편15)은 자금의 지원이 없다고 밝혔다.

Reporting quality assessment of the studies based upon the ARRIVE 2.0 guidelines (Essential 10)

ARRIVE 2.0 Checklist

Author Year ARRIVE Essential 10

Study design Sample size Inclusion and exclusion Randomisation Blinding Outcome measures Statistical methods Experimental animals Experimental procedures Results









a b a b a b c a b a b a b a b a b c d a b
Cui14) 2018 F N N P N N N P N N F N F N F F F F P F F F
Du15) 2017 F F P F N N F P N N F N F N F P F P P F F F
Li16) 2017 F F F N N N F P N N F N F N F P F P N F F F
Ma17) 2017 F F F N N F F P N N F N F P P P F P N F F F
Li18) 2016 F F F N N N F P N N F N F N F P F F N F F F
Ma19) 2016 F F F N N N F P N N F N F P P P F P N F F F
Li20) 2015 F F F N N N F P N N F N F N P P F P N F F F
Fu21) 2012 F F F N N N F P N N F N F N P P F P N F F F
Fu22) 2010 F F F N N N F P N N F N F N P P F P N F F F
Wang23) 2005 F F F N N N F P N N F N F N P P F P N F F F

F : Fully reported, N : Not reported, P : Partially reported.



Reporting quality assessment of the studies based upon the ARRIVE 2.0 guidelines (Recommend Sets)

ARRIVE 2.0 Checklist

Author Year ARRIVE Recommend Sets

Abstract Background Objectives Ethical statement Housing and husbandry Animal care and monitoring Interpretation/scientific implications Generalisability/translation Protocol registation Data access Declaration of interests




a b a b c a b a b
Cui14) 2018 P F F F F F F N F F N N N F F F
Du15) 2017 P F P F F F P N F F P N N N F NA
Li16) 2017 P F P F F P N N N F N N N N N P
Ma17) 2017 P F P F N N N N N F N N N N N P
Li18) 2016 F F P F N P N N N F N N N N N N
Ma19) 2016 P F P F N N N N N F N N N N N P
Li20) 2015 P P P F N N N N N F N N N N N N
Fu21) 2012 P F P F N F N N N F N N N N N N
Fu22) 2010 P F P F N F N N N F N N N N N N
Wang23) 2005 P F P F N N N N N F N N N N N N

F : Fully reported, N : Not reported, NA : Not applicable, P : Partially reported.


고 찰

검색 결과 선정된 10편의 연구들은 모두 중국에서 수행된 연구들로 국내 및 다른 해외에서는 RA에 대한 매선 치료의 기초연구가 수행되지 않고 있음을 확인할 수 있었다. Lee24)의 연구에서 2016년까지 문헌 검색 결과 국내에서는 매선 요법에 대한 임상연구가 52편, 기초연구가 1편으로 임상에서의 그 사용은 점차 늘어나는 추세이나 기초연구는 거의 이루어지지 않고 있다. 앞으로 국내에서도 기초연구를 통한 기전의 확립 및 안전성, 유효성 평가가 이루어져 매선의 임상 활용 근거가 마련되기를 기대한다.

본 연구에서 대조군은 nomal군과 model군을 필수로, 샴 매선, 전기침, 샴 전기침, 매선+PRE084, miao (苗) medicine, miao (苗) medicine+매선, 뜸, 뜸+매선, 일반침, 레플루노미드, 레플루노미드+매선의 다양한 설정을 확인할 수 있었다. 국외에 게재된 논문들14,15)이 샴치료를 사용하였는데 샴치료군의 경우 혈위에 매선 바늘만 주입하고 매선실의 자입을 하지 않도록 하여 매선 치료가 플라시보 이상의 효과가 있다는 근거를 마련하였다. Fu21)의 Miao medicine은 한의학에서 쓰이는 대혈등(大血䕨)으로 중국의 묘족의 전통약 중 하나이다. 활혈지통(活血止痛), 거풍제습(祛風除濕), 청열해독(淸熱解毒)의 효능을 가지고 약리학적으로 항균, 항염, 진통의 면역조절 효과가 있어 관절염 치료에 활용되어 왔다. 이를 대조군에 설정한 이유는 저자가 귀양중의학원 침구추나계 소속으로 귀양 지역 소수민족인 묘족과 그 특색의 전통약을 매선과 접목해 연구하기 위한 것으로 보인다. 매선 치료의 효과를 명확하게 입증하기 위해서 이처럼 여러 형태의 대조군을 설정하는 것은 임상적 근거 마련과 더불어 매선 치료의 발전에도 도움이 될 것으로 사료된다.

매선이 삽입된 경혈의 위치는 족삼리(ST36)가 가장 많이 선택되었다. 족삼리는 경골조면의 1촌 아래에서 굵은정강이뼈의 앞기슭으로부터 1촌 바깥쪽에 위치하여 슬관절통(膝關節痛), 하지통(下肢痛), 하지마비(下肢麻痺), 부종(浮腫), 슬무력(膝無力), 각기(脚氣) 등에 많이 활용되는 대표적인 혈위 중 하나이다25). 다음으로 자주 쓰인 신수(BL23)는 제2요추극돌하(腰椎棘突下)에서 바깥쪽으로 1.5촌에 위치한다. 한의학에서 신은 골(骨)을 주관하고 수(髓)를 생산하며 정(精)을 저장하는 역할을 하는데, 신장의 기(氣)가 신수혈에 수주(輸注)되며 신정(腎精)을 보충하는 효능이 있어 RA 치료에 많이 선택되었다25). Cui14)의 연구에서는 족삼리(ST36), 환도(GB30), 족삼리(ST36)+환도(GB30) 및 천추(ST25)+경문(GB25)의 각기 다른 혈자리에 유침 후 경과를 관찰하였다. 그 결과 족삼리(ST36)+환도(GB30), 족삼리(ST36), 환도(GB30), 천추(ST25)+경문(GB25)의 순으로 효과가 나타나 대상 질병에 맞는 혈위 선택의 중요성을 확인할 수 있었다. 또한 평균 약 11.8일의 시술 빈도와 2.5회의 시술 횟수를 보고하였다. Li18)의 연구에서 격일 빈도와 7회의 횟수로 침과 화침 치료를 설계한 것에 비해 매선은 비교적 적은 횟수를 가지고도 RA의 개선에 유의미한 효과를 보이는 것을 알 수 있다. 이는 매선 치료가 임상에서 거동이 불편한 환자가 치료를 위해 내원하는 횟수를 줄여 환자의 편의를 개선할 수 있다는 근거로도 활용될 수 있을 것으로 보인다.

실험동물에서 RA를 유발시키는 방법은 여러 가지가 알려져 있는데 일반적으로 adjuvant 유도성 관절염 모델, 콜라겐 유도성 관절염 모델, 유전자 변형 자연발생 관절염 모델과 항체 유도성 관절염 모델 등을 실험 목적에 따라 적절하게 선택하여 사용한다26). 본 연구에서 확인된 가장 많이 사용된 관절염 모델은 CFA로 유도한 관절염으로, 임상적으로 유사한 염증성 통증을 모방하기 위해 확립된 모델이며 CFA를 실험동물의 발바닥에 주입한 후 약 2주 정도까지 안정적으로 염증 및 통증이 유지되는 특징을 가진다27). 콜라겐으로 유도한 관절염은 일반적인 자가면역 동물모델로서, 대식세포와 호중구가 관절로 침투하고, 대표적인 면역세포인 T세포와 B세포가 반응하여 관절염이 유발되는 특징을 가진다28). 각 동물모델의 특징, 차이점, 제작 방법, 발병 기전, 장단점 및 효용성을 연구 주제와 목표에 따라 구별하여 적합한 모델을 사용해야만 치료 효과를 규명하고 기전 파악이 가능할 것이다.

RA에서 매선 치료효과에 대한 평가지표는 행동학적 분석, 형태학적 분석, 면역조직학적 분석과 혈액학적 분석 등의 방법을 이용하여 평가하였다. 행동학적 분석은 PWT, PWL과 같은 방법으로 이질통과 통각과민증을 측정한다. 이질통과 통각과민증은 관절염에 의해 생기는 통증반응의 대표적인 특징으로, 염증이 지속되어 신경이 손상되면 정상 상태에서 통증으로 느끼지 않는 자극도 통증으로 느끼게 되고, 자극의 강도에 비해 더욱 심한 통증이 유발되어 생기는 행동이다29,30).

형태학적 분석 방법인 AI는 실험동물의 관절을 관찰하여 부종이나 발적이 전혀 없는 0점부터 다리 전체에 부종과 발적이 관찰되는 4점까지 각 다리 별로 점수를 매겨 0점에서 16점 사이로 평가하는 방법이다31). 이를 통해 관절염에 의해 증가된 관절부위에서 나타나는 부종과 관절염의 진행 정도를 확인하였다.

실험동물에서 RA은 염증을 유발하는 물질을 관절 내에 주입함으로 국소부위에서 Substance P, histamine, Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), neurokinin A (NKA), endothelin-3 (ET-3)와 같은 염증 매개물질이 분비되어 염증반응이 일어난다32). 염증이 시작되면, p38, ERK, JNK와 같은 mitogen-activated protein kinase (MAPK), nuclear factor-kappa B (NF-Kb) 등의 신호전달체계가 활성화되고, 관절염의 병리기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 TNF-α, IL-1과 같은 여러 염증성 cytokine들이 생성되어 염증을 증폭시키고, 관절을 손상시킨다33). 본 연구에서 조사한 여러 논문들에 따르면, 매선 치료의 항염증기전은 염증매개 물질들과 염증성 cytokine들의 억제에 의해서 나타남을 추측할 수 있다. 이러한 효과는 기존에 알려진 양방 치료에 비해 부작용이 적고 RA의 임상에 적합할 것임을 시사한다.

각 연구들은 여러가지 분석 방법을 통하여 매선 치료의 효과와 기전을 확인하고 있으나, 통일되지 않은 평가도구들을 사용하여 실험결과를 정량적으로 비교하기 어려워 메타분석을 수행할 수 없었다. 특히 혈액학적 분석 방법은 가장 많이 사용되었는데 Table 2를 살펴보면 동일한 지표를 사용한 연구는 없음을 알 수 있다. 후속 연구에서는 매선 연구의 유효성을 명확하게 분석할 수 있도록 평가도구 설정의 통일이 필요할 것이다.

본 연구에서는 ARRIVE guideline 2.0을 사용하여 동물실험의 연구 질 평가를 실시하였다. 중국 내 저널에 게재된 연구보다는 국외 저널에 게재된 연구가 질이 높았고, 최근 연구일수록 비교적 연구의 질이 높아지는 것을 확인할 수 있었다. 2020년 7월에 ARRIVE guideline이 2.0으로 개정되면서 기존의 guideline보다 더 엄격한 기준이 제시되면서 연구성과 뿐 아니라 윤리 부족 문제가 더욱 대두되고 있다. 향후 연구에서는 표준 guideline 필수 항목과 함께 권고 항목의 내용도 준수한다면 신뢰성과 재현성이 높은 양질의 연구가 될 수 있을 것이다.

결 론

RA 동물실험 모델에서 매선 치료를 수행한 10개의 논문을 검색하여 확인한 결과, CFA 혹은 CIA로 RA를 유도한 SD렛트를 가장 많이 사용하여 기초실험을 진행하였다. 대조군은 Sham 치료, 한방 치료, 양방 치료로 설계되어 다양하게 비교하였으며, 매선 치료가 부종, 통증의 증세를 완화하고 사이토키닌 물질의 활성을 유의하게 억제하는 것을 확인하였다. 그러나 논문의 개수가 적고, 실험의 설계, 측정 방법 및 기전 확인 물질 등 포함된 연구들의 특성이 서로 다르기 때문에 메타분석은 수행하지 못하였다. 향후 연구에서는 연구의 질을 향상시키고 임상 연구에도 활용 할 수 있도록 이질성을 줄이고 과학적 설계와 윤리적 준수가 엄격히 이루어져야 할 것이다. 국내에서는 아직 RA 매선 치료의 기초연구가 이루어지지 않고 있는데 본 연구를 토대로 국내에서도 양질의 연구가 이루어지고 기전과 치료효과의 데이터를 확보하여 임상 연구의 근거로 활용되기를 기대한다.

Acknowledgement

None.

Funding

This study is supported by grants from the project of the Korea Institute of Oriental Medicine (KIOM) (KSN2021210, KSN20214113).

Data availability

The authors can provide upon reasonable request.

Conflicts of interest

저자들은 아무런 이해 상충이 없음을 밝힌다.

References
  1. Lee KH, Lee DH, Kwon KR, Park HS, Park YY. A Literary Study on Embedding TherapyJ Pharmacopuncture. 2003 ; 6(3) : 15-21.
    CrossRef
  2. Park YE. Medicine Wire Injection Therapy. Seoul: Haenglimseowon. 2003 : 19-66.
  3. Lee EM, Park DS, Kim DH, Kin HW, Jo EH, Ahn MS, et al. A Literature Study and Recent Tendency on Oriental Correction of Deformities and 'Needle embedding Therapy'J Acupunc Res. 2008 ; 25(3) : 229-36.
  4. Pap T, Muller LU, Gay RE, Gay S. Fibroblast biology: Role of synovial fibroblasts in the pathogenesis of rheumatoid arthritisArthritis Res. 2000 ; 2(5) : 1-7. https://doi.org/10.1186/ar113.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  5. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritisN Engl J Med. 2001 ; 344(12) : 907-16. https://doi.org/10.1056/nejm200103223441207.
    Pubmed CrossRef
  6. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritisN Engl J Med. 2011 ; 365(23) : 2205-19. https://doi.org/10.1056/nejmra1004965.
    Pubmed CrossRef
  7. Majithia V, Geraci SA. Rheumatoid arthritis: diagnosis and managementAm J Med. 2007 ; 120(11) : 936-9. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2007.04.005.
    Pubmed CrossRef
  8. Song JS. Toward the cure of rheumatoid arthritisKorean J Med. 2005 ; 69(6) : 581-9.
  9. Noh EM, Song HK, Kim JM, Lee GS, Kwon KB, Lee YR. Extracts of Desmodii Herba Suppresses of Rheumatoid ArthritisJ Physiol & Pathol Korean Med. 2017 ; 31(6) : 328-33.
    CrossRef
  10. Jung SH, Cho CK, Kim SY, Kim YI. A Study on the Effect and Mechanism of Gamikyejakjimogawusul-tang Herbal Acupunc-ture on Induced Rheumatoid Arthritis model of DBA/1 miceJ of Daejeon University KM Research Institute. 2016 ; 24(2) : 35-57.
  11. Kilkenny C, Browne W, Cuthill IC, Emerson M, Altman DG. Animal research: reporting in vivo experiments: the ARRIVE guidelinesBr J Pharmacol. 2010 ; 160(7) : 1577-9. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.00872.x.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Percie du Sert N, Hurst V, Ahluwalia A, Alam S, T. Avey M, Baker M, et al. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal researchJ Cereb Blood Flow Metab. 2020 ; 40(9) : 1769-77. https://doi.org/10.1177/0271678X20943823.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Choe S, Cai MD, Jerng UM, Lee JH. The Efficacy and Underlying Mechanism of Moxibustion in Preventing Cognitive Impairment: A Systematic Review of Animal StudiesExp Neurobiol. 2018 ; 27(1) : 1-15. https://doi.org/10.5607/en.2018.27.1.1.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  14. Cui WQ, Sun WS, Xu F, Hu XM, Yang W, Zhou Y, et al. Spinal 5-HT1AR contributes to the analgesia of acupoint catgut embedding by inhibiting phosphorylation of the NMDA receptor GluN1 subunit in CFA-induced inßammatory pain in ratsJ Pain. 2019 ; 20(1) : 16.e1-16.e16. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2018.07.011.
    Pubmed CrossRef
  15. Du K, Wang X, Chi L, Li W. Role of Sigma-1 Receptor/p38 MAPK Inhibition in Acupoint Catgut Embedding-Mediated Analgesic Effects in Complete Freund's Adjuvant-Induced Inflammatory PainAnesth Analg. 2017 ; 125(2) : 662-9. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000001857.
    Pubmed CrossRef
  16. Li JJ, Sui MH, Lin SU, Pei WY, Lin GH. Evaluation of the effects of fireneedle on the levels of 5-HT, HA and PGE2 in rheumatoid arthritis rats by microdialysisJournal of Jinan University. 2017 ; 38(04) : 314-21.
  17. Ma ZY, Chen LC, Li Y, Chen YX, Tu JJ. Effects of Catgut-acupuncture on Expression of IL-1β, TGF-α MVD in Rats with Collagen-induced ArthritisJournal of Hubei University of Chinese Medicine. 2017 ; 19(01) : 7-10.
  18. Li JJ, Zhang Y, Sui MH, Huang SZ, Pei WY, Lin GH. Experimental Study of the Effect of Fire Needling on Pain Threshold, and IL-1 and TNF-α in Rheumatoid Arthritis RatsShanghai J Acumox. 2016 ; 35(05) : 583-7.
  19. Ma ZY, Chen LC, Li Y, Chen YX, Tu JJ. Effects of Catgut-acupuncture on Treg /Th17 Related Cytokines and the Pathological Morphology on Synorial Tissues of CIA Rat ModelsJournal of Hubei University of Chinese Medicine. 2016 ; 18(06) : 21-5.
  20. Li SJ, Liu N. Effect of acupoint embedding therapy on serum IL-1β, IL-2 and TNF-α levels in rats with adjuvant arthritisJournal od Hebei North University. 2015 ; 31(04) : 77-8.
  21. Fu Y, Wang GY. Effects of acupoint catgut embedding and Miao medicine on apoptosis and related gene expression in AA ratsJilin Medical Journal. 2012 ; 33(22) : 4711-5.
  22. Fu Y, Wang GY. Effect of Thread Embedding at acupoints on the expression of MMP-2 and MMP-9 in synovial cells of adjuvant arthritis ratsLishizhen Medicine and Materia Medica Research. 2010 ; 21(8) : 2116-8.
  23. Wang GY, Zhong XB, He ZG. Effect of acupoint thread embedding and moxibustion on substance P content and immune regulation of cytokines in adjuvant arthritis ratsJournal of Clinical Acupuncture and Moxibustion. 2005 ; 4(7) : 51-2.
  24. Lee YS, Han CH, Lee YJ. A Literature Review on the Study of Thread Embedding Acupuncture in Domestic and Foreign Journals: Focus on Clinical TrialsJournal of Society of Preventive Korean Medicine. 2016 ; 20(3) : 93-113.
    CrossRef
  25. Chen BL, Wu P, Peng Q, Zhou YM, Li S, Sun JL, et al. Role of Acupoints (Zusanli, Shenshu and Yanglingquan) in Therapeutics of Rheumatoid ArthritisLiaoning Journal of Traditional Chinese Medicine. 2015 ; 42(6) : 1314-6.
  26. Kim HO, Lee SI. Experimental Animal Models for Rheumatoid Arthritis: Methods and ApplicationsJ Rheum Dis. 2012 ; 19(4) : 189-95. https://doi.org/10.4078/jrd.2012.19.4.189.
    CrossRef
  27. Cui WQ, Sun WS, Xu F, Hu XM, Yang W, Zhou Y, et al. Spinal Serotonin 1A Receptor Contributes to the Analgesia of Acupoint Catgut Embedding by Inhibiting Phosphorylation of the N-Methyl-d-Aspartate Receptor GluN1 Subunit in Complete Freund's Adjuvant-Induced Inflammatory Pain in RatsJ Pain. 2019 ; 20(1) : 16.e1-16.e16. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2018.07.011.
    Pubmed CrossRef
  28. Pietrosimone KM, Jin M, Poston B, Liu P. Collagen-Induced Arthritis: A model for Murine Autoimmune ArthritisBio Protoc. 2015 ; 5(20) : e1626. https://doi.org/10.21769/bioprotoc.1626.
    Pubmed CrossRef
  29. Coutaux A, Adam F, Willer JC, Le Bars D. Hyperalgesia and allodynia: peripheral mechanismsJoint Bone Spine. 2005 ; 72(5) : 359-71. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2004.01.010.
    Pubmed CrossRef
  30. Kang SY, Roh DH, Park JH, Lee HJ, Lee JH. Activation of Spinal α2-Adrenoceptors Using Diluted Bee Venom Stimulation Reduces Cold Allodynia in Neuropathic Pain RatsEvid Based Complement Alternat Med. 2012 ; 2012 : 784713. https://doi.org/10.1155/2012/784713.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  31. Fan HY, Yang MY, Che X, Zhang ZL, Xu H, Liu K, et al. Activity study of a hydroxynaphthoquinone fraction from Arnebia euchroma in experimental arthritisFitoterapia. 2012 ; 83(7) : 1226-37. https://doi.org/10.1016/j.fitote.2012.06.011.
    Pubmed CrossRef
  32. Geppetti P, Nassini R, Materazzi S, Benemei S. The concept of neurogenic inflammationBJU Int. 2008 ; 101 Suppl 3 : 2-6. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.07493.x.
    Pubmed CrossRef
  33. Song YW. Updated Pathophysiology of Rheumatoid ArthritisKorean J Med. 2009 ; 76(1) : 1-6.
    CrossRef


September 2021, 38 (3)
Full Text(PDF) Free


Cited By Articles
  • CrossRef (0)

Funding Information
Social Network Service
Services