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A Review on the Pain and Depression Comorbidity Animal Models
통증과 우울증의 병합 동물모델에 대한 최신 연구 동향 분석
Korean J Acupunct 2021;38:75-99
Published online June 27, 2021;  https://doi.org/10.14406/acu.2021.010
© 2021 Society for Meridian and Acupoint.

Ji-Hye Song1* , Hye-Jung Kook1* , Byung-Jin Park1 , Song-Yi Kim2 , Ji-Yeun Park1
송지혜1*·국혜정1*·박병진1·김송이2·박지연1

1College of Korean Medicine, Daejeon University,
2College of Korean Medicine, Gachon University
1대전대학교 한의과대학, 2가천대학교 한의과대학
Correspondence to: Ji-Yeun Park
College of Korean Medicine, Daejeon University, 62 Daehak-ro, Dong-gu, Daejeon 34520, Korea
Tel: +82-42-280-2615, Fax: +82-42-280-2609, E-mail: jypark@dju.kr
*These authors have contributed equally to this work.
Received May 17, 2021; Revised June 19, 2021; Accepted June 20, 2021.
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Objectives : The purpose of this study is to analyze animal behavioral changes and related neurobiological mechanisms in recent studies using animal models with pain and depression.
Methods : We conducted database search in Pubmed, NDSL, and EMBASE up to January 2021. Included studies were classified as depression-like behavior observed in pain model, pain-like behavior observed in depression model, and pain and depression comorbidity model. The results of pain- and depression-like behaviors, the changes of neurobiological mechanisms, and the treatment methods such as drugs, natural substance-derived chemicals, or acupuncture were analyzed.
Results : We included 124 studies (81 studies in depression-like behavior observed in pain model, 19 studies in pain-like behavior observed in depression model, and 24 studies in pain and depression comorbidity model). Pain and depression comorbidity animal models were induced using various methods by drugs or surgery. Von frey test, a method for evaluating mechanical allodynia was the most commonly used for measuring pain-like behavior and the forced swimming test was the most commonly used for measuring depression-likes behavior. The changes of neurobiological factors, such as decrease of 5-hydroxytryptamine and increase of oxidative stress and pro-inflammation cytokines were generally changed in the frontal cortex, hippocampus, thalamus, and spinal cord in all types of models. For treating pain and depression-like behaviors, various types of drugs such as antidepressant, tranquilizer, analgesic, and natural substance-derived chemicals were used. Acupuncture treatment was used in 4 studies.
Conclusions : In the future, more diverse studies on the combined model of pain and depression need to be conducted. In addition, it is necessary to establish a mechanistic basis for the development of various treatments by identifying the common mechanisms of pain and depression.
Keywords: pain, depression, comorbidity, brain, neuropeptides
서 론

통증은 조직 손상으로 인하여 발생되는 불쾌한 신체적 감각이 주요 증상으로, 우울, 불안 등 정서적 불쾌함이 동반되어 나타나 환자들의 삶의 질을 현저히 저하시킨다1). 특히, 만성 통증환자의 35%가 우울, 불안, 스트레스, 분노 등 정신적 증상을 호소하는 것으로 보고되고 있으며2), 우울증 환자 중에서도 34∼66%는 통증 을 호소하고 있어3) 우울증의 예측인자 중 하나로 통증이 사용되기도 한다4). 이렇듯 통증과 우울증은 서로 연계되어 발생하며, 두 증상의 만성적인 상호작용에 따른 꾸준한 유병률 증가는 일상적인 사회∙경제적 활동에 대한 어려움으로 이어져 환자들의 삶의 질 저하 뿐 아니라 사회적 손실 발생 등 다양한 문제점들이 야기된다5).

통증과 우울증이 상호 연계되어 발생되는 원인으로는 신경생물학적 기전의 유사성, 신경전달물질 조절 기전의 공통성, 심리적 또는 행동학적 연계성 등이 제시되고 있다6,7). 통증과 우울증은 모두 대뇌의 anterior cingulate cortex (ACC), hippocampus, thalamus, insula, prefrontal cortex 등의 영역에서 신경학적 변화가 확인되었으며8), hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) axis 기능 감소 또한 공통적으로 확인되었다9). 또한 이러한 뇌 부위에서 glutamate, dopamine (DA), serotonin (5-HT), norepinephrine 등의 신경전달 물질 및 cAMP response element-binding protein (CREB), mechanistic target of rapamycin (mTOR) 등의 단백질 변화 또한 공통적으로 관찰되었다6).

이러한 발병기전의 유사성에 근거하여, 통증과 우울증은 치료 기법이나 치료 약물 선택에 있어서도 공통점이 존재한다. 실제 임상에서 우울증 치료에 널리 사용되는 항우울제인 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor; SNRI)와 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants; TCAs)는 만성 통증의 치료에도 광범위하게 사용되고 있으며, ketamine 등의 진통제나 deep brain stimulation, transcranial magnetic stimulation 등 물리적 자극요법 또한 통증과 우울증 모두에 유효한 치료효과가 있는 것으로 보고된 바 있다6). 그 외에도 통증과 우울증에 대한 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors 등의 화학 물질이나 한약, 침 등 다양한 치료 방법들의 유효성 연구 또한 지속적으로 이루어지고 있다6,10,11). 그러나 이처럼 통증과 우울증의 공통적인 발병기전이 활발하게 연구되고 있음에도 불구하고, 여전히 통증과 우울증의 복합 모델에서의 발병기전은 명확하게 밝혀지지 않은 상태이며, 뚜렷한 치료 방법 또한 제시되고 있지 못하고 있다.

통증과 우울증의 복합적인 발병기전과 관련 치료법을 연구하기 위하여 현재 다양한 동물 모델들이 활용되고 있으며, 확립된 동물모델에서 증상 개선 정도를 확인하는 방법으로는 일반적으로 통증과 우울증 행동평가에 사용되는 방법인 von frey test와 forced swimming test (FST) 및 기타 다양한 분자생물학적 실험 기법들이 활용되고 있다6,7,12). Li 등12)은 통증과 우울증 병합 동물모델을 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우, 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 통증과 우울증의 복합 모델로 분류하여 제시하였으며, 각 유형별로 통증 및 우울 행동 관찰 방법과 그에 따른 변화 양상을 요약하여 제시한 바 있다. 그러나 분석에 포함된 연구의 수가 충분하지 않고, 행동학적인 변화와 함께 세부 신경생물학적 기전이 자세히 보고되어 있지 않아 관련된 기전을 통합적으로 파악하기 어렵다는 한계가 여전히 존재한다.

따라서 본 연구에서는 통증과 우울증의 복합 동물모델을 유발 형태에 따라 분류하고, 각 유형별 통증 행동과 우울 행동의 변화 및 관련된 신경생리학적 기전을 분석하여 제시하고자 하였다. 또한 통증과 우울증의 복합 동물모델에 활용된 치료기법들을 분석함으로써 향후 통증과 우울증의 병합 연구를 위한 기초 자료로 활용하고자 한다.

대상 및 방법

1. 자료 검색 및 수집

통증과 우울증의 병합 모델에 관련된 연구 논문을 체계적으로 수집하고 분석하기 위하여, 체계적 문헌고찰 연구의 방법론을 활용하여 자료 검색을 수행하였다. 논문 검색을 위한 데이터베이스로는 Pubmed, NDSL, EMBASE를 활용하였고, ‘pain’, ‘depression’, ‘comorbid’, ‘correlation’, ‘combination’ 등을 주요 검색어로 하여 2021년 1월 2일까지 온라인으로 게재된 모든 실험 연구들을 검색하였다. 각 데이터베이스에서 사용된 검색식은 Supplementary Table 1에 기술하였다. 자료의 수집과 포함 논문 선정 과정은 모두 Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) 권고안에 의거하여 수행되었다.

본 연구에는 통증과 우울증을 대상으로 시행된 모든 동물 대상 실험연구를 포함하였으며, 통증 행동과 우울 행동을 모두 측정한 연구만을 분석에 포함하였다. 이를 위해 각 데이터베이스에서 중복으로 검색된 논문을 우선적으로 제외한 후, 통증과 우울증이 복합적으로 유도된 연구가 아닌 것, mouse 또는 rat을 대상으로 한 연구가 아닌 것, 종설, 서신, 논평, 사례 보고서, 학회 초록 및 학위논문 등 original article이 아닌 것, 영어 또는 한국어로 작성된 논문이 아닌 것을 제외하였다.

2. 데이터 분석 방법

선정된 연구 논문들을 통증과 우울증의 유발 방법에 따라 1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우, 2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우로 분류하여 분석하였다. 이후 각 유형별 통증 행동변화 및 우울 행동변화 양상을 분석하고, 뇌와 척수를 통한 신경생물학적 기전을 요약하여 제시하였다. 또한 각 유형별로 통증 및 우울증 증상을 개선하기 위하여 사용된 치료방법들(약물 또는 비약물 치료방법)을 분석하였다.

결 과

1. 포함 논문 선정

데이터베이스 검색 결과 Pubmed에서 343건, NDSL에서 326건, EMBASE에서 119건으로 총 788건의 논문이 검색되었다. 이 중 중복으로 검색된 논문 227건을 1차적으로 제외하고 남은 561건의 논문을 포함 및 제외 기준에 따라 선별하였다. 제외기준에 따라 통증과 우울증의 복합 모델을 사용하지 않은 연구(n=201), mouse 혹은 rat을 대상으로 실험한 연구가 아닌 경우(n=34), 종설, 서신, 논평, 사례 보고서, 학회 초록 및 학위논문 등 original article이 아닌 연구(n=151) 그리고 영어 또는 한국어로 작성된 논문이 아닌 경우(n=51)가 분석에서 제외되었고, 최종적으로 124건의 연구가 분석대상에 포함되었다(Fig. 1).

Fig. 1. Flow diagram for classification of pain and depression comorbidity animal models.

2. 동물 모델 유형별 분류

최종적으로 분석에 포함된 124건의 연구는 통증과 우울증 유발 방법에 따라 1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우(n=81); 2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우(n=19); 3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우(n=24)로 분류하였다(Fig. 1).

게재 연도별로 분석한 결과, 2007년 이후 현재까지 출판된 논문이 꾸준히 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 2017년 이후로 출판된 논문의 수가 급격히 증가하여 최근 활발한 연구가 이루어지고 있음을 알 수 있었다9,13-135). 유발 방법에 따른 세 가지 유형 중 가장 많은 수의 논문이 보고된 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우 역시 2017년 이후로 출판된 논문의 수가 급격하게 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었다. 통증과 우울증의 복합 모델의 경우 2009년 이후로 현재까지 꾸준히 게재되고 있으나, 그 수는 연간 1∼4건에 불과하여 다소 적었다(Fig. 2).

Fig. 2. Number of published articles using pain and depression comorbidity animal models from 2007 to January 2021. Published articles were analyzed by types of pain and depression comorbidity animal models (depression-like behavior observed in pain model, pain-like behavior observed in depression model, and pain and depression comorbidity model).

3. 동물 모델 유형별 질환 유발 방법 및 행동 반응 분석

1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우(n=81): 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우, 통증 모델의 유발방법으로는 말초신경의 물리적 손상에 의한 신경병증성 통증 모델(n=56)이 가장 많이 사용되었으며, 그 다음으로 염증성 통증 모델(n=19)이 많이 사용되었다. 그 외에도 척수신경의 물리적 손상(n=1), acidic saline 약물 주입에 인한 신경 손상(n=1), 치아 속질(dental pulp) 손상(n=1), 골수암(n=1), 유전자 조작(n=1) 및 자궁 내막증(n=1) 등의 방법도 활용되고 있었다.

가장 많이 적용된 말초신경의 물리적 손상에 의한 신경병증성 통증 모델은 주로 좌골신경의 결찰 또는 절단을 이용한 모델이었으며, 세부적으로는 chronic constriction injury (CCI; n=22), total or partial sciatic nerve ligation (SNL or PSNL; n=11), sciatic nerve injury (SNI; n=11) 등의 방법이 사용되었다. 그 외에 streptozotocin (STZ)의 복강 내 또는 intracerebroventricular 투여에 의한 당뇨병성 신경병증성 통증(n=8), 경골 골절에 의한 chronic postsurgical pain (CPSP; n=1), spinal cord injury (SCI; n=1), lumbar disc herniation (LDH; n=1), oxaliplatin 또는 pacitaxel과 같은 항암제 투여에 의한 신경병증성 통증(n=2) 등이 활용되고 있었다.

염증성 통증 유발 방법으로는 발바닥 또는 경골 부위에 complete Freund’s adjuvant (CFA)를 주입하는 방법(n=10)이 가장 많이 사용되었고, 그 외 복강 내 lipopolysaccharide (LPS; n=1) 또는 cyclophosphamide (CYP; n=1) 주입, kaolin과 carrageenan을 슬개골 인대를 통해 관절 내로 주입(n=2), formalin으로 발바닥 자극(n=1), monosodium iodoacetate (MIA)를 관절강에 주사하여 골관절염 유발(n=1), dextran sulfate sodium (DSS)의 무제한 섭취에 의한 대장염 유발(n=2), 개흉술에 의한 CPSP 모델 유발(n=1) 등의 방법이 사용되었다.

통증 반응을 확인하기 위해서 사용된 행동평가 방법으로는 물리적 자극에 의한 통증 행동 반응을 관찰하는 von frey test (n=58)가 가장 많이 사용되었으며, 그 외에 algometer, conditioned place preference (CPP), pressure application measurement (PAM), Randall-Selitto test, tail immersion test (TIT), nociceptive assessment, dynamic plantar aesthesiometer (DPA), brush test 등의 방법이 사용되었다. 온도 자극에 의한 통증 반응 평가 방법으로는 Hargreaves test가 가장 많이 사용되었으며, 그 외에 hot plate test (HPT), cold plate test (CPT), acetone test, ra-diant heat test, hot water bath test, thermal place preference test (TPPT) 등이 사용되었다. 또한 약물 자극에 의한 통증 평가 방법인 formalin test와 acetone test 및 비자극성 통증 평가 방법인 spontaneous burrowing behavior (SBB), cat walk-gait analysis, audible and ultrasonic vocalizations 방법이 사용되었다.

우울 행동 반응 확인 방법으로는 FST (n=56)가 가장 많이 사용되었으며, 다음으로 sucrose preference test (SPT; n=18), tail suspension test (TST; n=17), light-dark test (LDT; n=11), novelty-suppressed feeding test (NSF; n=11)가 높은 빈도로 활용되었다. 그 외에도 marble burying test (MBT), basso mouse scale (BMS), sucrose test (ST), oral glucose tolerance test (OGTT), passive avoidance test (PAT), spatial memory test (SMT), social interaction test (SI), novel object recognition test (NOR) 등의 방법이 사용되었다.

통증과 우울 행동 반응과 더불어 동물의 운동성을 측정하기 위한 방법으로 open field test (OFT; n=27)가 가장 많이 사용되었으며, 그 외에도 elevated plus maze (EPM; n=25), elevated zero maze (EZM), V-maze, rota-rod 등의 방법이 사용되었다(Table 1).

Pain-induced methods and results of pain-like, depression-like, and locomotor behaviors in pain models

Species of pain Pain-induced methods Pain-like behavior tests Result Depression-like behavior test Result Locomotor behavior test Result References
Neuropathic pain CCI Hargreaves, CPT I NSF I OFT, EPM, EZM, Pole test D 13, 16, 17, 43, 45, 55, 61, 62, 82, 86, 89, 91, 92, 95, 103, 111, 116, 117, 121, 128, 131, 134
Von frey, Algometer, CPP, HPT D FST, TST, MBT, SPT, ST, LDT, PAT, SMT D
SNI Acetone test, Cat walk-gait analysis I TST, MBT, SPT, LDT, SI, NOR D EPM, EZM D 44, 51, 52, 74, 79, 85, 87, 110, 113, 126, 132
Von frey, DPA, SBB, Cat walk-gait analysis D
SNL (PSNL) CPT I NSF I OFT, EPM, EZM, V-maze D 14, 24, 44, 81, 84, 97, 105, 115, 122, 133, 135
Von frey, CPP, HPT, DPA D FST, TST, SPT, LDT D
Distal tibial fracture Von frey D SI, NOR, NLR D OFT, EZM D 39
SCI Hargreaves D FST, BMS, LDT D OFT D 78
LDH Von frey D FST, TST D - - 47
STZ Von frey, HPT, Acetone test D OGTT I OFT, EPM D 29, 33, 60, 64, 70, 99, 101, 106
FST, TST, MBT, ST, SPT, LDT, NOR D
Oxaliplatin Acetone test, Brush test I NSF I - - 123
Von frey, TIT D FST D
Paclitaxel Acetone test I NSF I - - 69
Von frey D FST, ST, LDT D
Inflammatory pain CFA CPP I NSF I OFT, EPM D 20, 21, 32, 37, 41, 65, 73, 83, 98, 102
Von frey, Hargreaves, Hot water bath test, Radiant heat test, Randall-Selitto test, TPPT, DPA D FST, TST, MBT, SPT, LDT, SI D
LPS HPT D FST, ST D EPM D 94
CYP Von frey D FST, SPT D - - 104
Kaolin & Carrageenan PAM, Audible and ultrasonic vocalizations D FST, SPT D OFT, EPM D 18, 28
Formalin Formalin test I SPT D OFT, EPM D 59
Von frey D
MIA Cat walk-gait analysis I FST, TST, NOR D OFT, EPM, EZM D 36
Von frey, Grip strength, Cat walk-gait analysis D
DSS Von frey, Randall-Selitto test, HPT D FST, MBT D EZM D 25, 30
Thoracotomy Von frey D FST, SPT D OFT D 93
Others DPI Nociceptive assessment D NSF I OFT, EPM D 124
SI D
Walker 256 cells Von frey D FST, SPT D Rota-rod D 100
Acidic saline Von frey D FST, SPT D OFT, EPM D 19
μ-opioid receptor KO Tail immersion test D ST, LDT D - - 40
Endometriosis HPT, Acetic acid-induced abdominal contractions D FST, ST D OFT, EPM D 112

Acetic acid-induced abdominal contractions : number of writhes, Acetone test : licking time, algometer : withdrawal threshold, Audible and ultrasonic vocalizations : duration, BMS : basso mouse scale, Brush test : number of reaction, Cat walk-gait analysis : swing duration or single stance, CCI : chronic constriction injury, CFA : complete Freund’s adjuvant, CPP : conditioned place preference; time in chamber, CPT : cold plate test; number of paw lifts, CYP : cyclophosphamide, D : decreased, DSS : dextran sulfate sodium, DPA : dynamic plantar aesthesiometer; withdrawal threshold, DPI : dental pulp injury, EPM : elevated plus maze; time and number of entries, EZM : elevated zero maze; retention time in open area, Formalin test : licking time, FST : forced swimming test, Hargreaves : number of paw lifts, Hot water bath test : threshold, HPT : hot plate test; latency time, thermal threshold, I : increased, KO : knock out, LDH : lumbar disc herniation, LDT : light-dark test; retention time, LPS : lipopolysaccharide, MBT : marble burying test; number of buried marble, MIA : monosodium iodoacetate, NOR : novel object recognition test; recognition index, or preference new object, Nociceptive assessment : grooming time and number, NSF : novelty-supressed feeding test; latency time to feed, OFT : open field test; traveled distance and time, PAM : pressure application measurement; withdrawal threshold, PAT : passive avoidance test; latency time, Pole test : total time to descend, PSNL : partial sciatic nerve ligation, Radiant heat test : latency time, Randall-Selitto test : withdrawal threshold, SBB : spontaneuous burrowing behavior; percentage of initial gravel, SCI : spinal cord injury, SI : social interaction test; social interaction time, SMT : spatial memory test; stretched attend posture, time in central atrium, time spent grooming, nose pokes, SNI : sciatic nerve injury, SNL : sciatic nerve ligation, SPT : sucrose preference test; grooming duration, ST : sucrose test, STZ : streptozotocin, TIT : tail immersion test, TPPT; thermal place preference test; time spent in 25℃, TST : tail suspension test; mobility, Von frey : withdrawal threshold.



2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우(n=19): 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 우울증 모델을 유발하기 위해서는 만성(n=10) 또는 단기간(n=9) 스트레스 유발방법이 활용되었다. 만성 스트레스를 유발하는 방법으로는 olfactory bulbectomy (OB; n=3), social defeat stress (SDS; n=3), unpredictable chronic mild stress (UCMS; n=1), chronic variable stress (CVS; n=1), chronic-acute combined stress (CACS; n=1), chronic resistant stress (CRS; n=1)가 사용되었다. 단기간 스트레스 유발 방법으로는 prenatal stress (PNS; n=3), foot shock stress (FSS; n=2), forced swimming (n=2), acute restriction stress (ARS; n=1), high anxiety-related behavior (HAB; n=1)가 사용되었다.

우울 행동 반응 평가 방법으로는 FST (n=9)가 가장 많이 활용되었으며, 그 외에 SPT, TST, SI, Morris water maze (MWM), nest building test, 수면 측정을 위한 pentobarbital hypnosis test 및 MBT 등의 방법이 사용되었다.

통증 행동 반응 평가에는 물리적 자극에 대한 반응을 측정하는 von frey test (n=13)가 가장 많이 활용되었으며, 온도 자극에 의한 통증 평가 방법인 tail-flick test (TFT), Hargreaves test, HPT, radiant heat test가 사용되었다. 화학물질에 의한 통증 과민 정도 확인을 위해서는 formalin test와 capsaicin test가 사용되었으며, 전기적 자극에 의한 통증 반응 확인을 위하여 electrode im-plantation이 사용되었다. 그 외에도 urinary bladder distention, low intensity innoxious stimuli (LIS)와 통증에 대한 내장 과민성을 확인하기 위한 abdominal withdrawal reflex test (AWR)와 intestinal motility assay (IMA)가 사용되었다.

동물의 운동성을 측정하기 위한 방법으로는 OFT (n=9)가 가장 많이 사용되었으며, 그 외에 EPM이 사용되었다(Table 2).

Depression-induced methods and results of depression-like, pain-like, and locomotor behaviors in depression models

Species of stress Depression-induced methods Depression-like behavior test Result Pain-like behavior tests Result Locomotor behavior test Result Refrences
Chronic stress OB FST, MWM D Formalin test I OFT D 27, 58, 72
Von frey, TFT, HPT, Radiant heat test D
UCMS SPT D Electrode implantation I OFT D 71
CVS SI D Von frey D OFT, EPM D 66
CACS FST, SPT D AWR I EPM D 129
IMA D
SDS SI D Von frey, Capsaicin D OFT, EPM D 119, 66, 125
CRS FST, TST D Von frey D OFT, EPM D 42
Acute stress
HAB - - Hargreaves D EPM D 53
FSS TST, SPT, Pentobarbital hypnosis test, Nest building test D LIS, Urinary bladder distention I - - 34, 77
Von frey, Hargreaves, HPT D
PNS FST D Formalin test I - - 57, 80, 88
ARS FST, MBT, SPT D Von frey, HPT D EPM D 23
FST TST D LIS, Von frey, Hargreaves D - - 46, 96

AWR : abdominal withdrawal reflex; AWR score, ARS : acute restriction stress, CACS : chronic-acute combined stress, CRS : chronic resistant stress, CVS : chronic variable stress, D : decreased, Electrode implantation : number of head flicks, grooming time, head turning time, EPM : elevated plus maze; time and number of entries, Formalin test : time of licking, FSS : foot shock stress, FST : forced swimming test; mobility, HAB : high anxiety-related behavior, Hargreaves : latency time, HPT : hot plate test latency time, I : increased, IMA : intestinal motility assay; ratio of dye migration distance/total intestinal length, LIS : low intensity innoxious stimuli; paw withdrawal ratio, MBT : marble burying test; number of buried marble, MWM : morris water maze; exploring time, Nest building test : nest quality, OB : olfactory bulbectomy, OFT : open field test; traveled distance and time, Pentobarbital hypnosis test; duration of sleep, PNS : prenatal stress, Radiant heat test : latency time, SPT : sucrose preference test; grooming duration, SDS : social defeat stress, SI : social interaction test; traveled distance and retention time in each zone, TFT : tail flick test; withdrawal latency, TST : tail suspension test; mobility, UCMS : unpredictable chronic mild stress, Urinary bladder distention : visceromotor response, Von frey : withdrawal threshold.



3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우(n=24): 통증과 우울증을 동시에 유발하기 위한 방법으로는 reserpine 약물 투여(n=13)가 가장 많이 사용되었으며, 그 외에 intermittent cold-stress (ICS; n=1)가 사용되었다. 또한 통증과 우울증을 각각 유발하는 방법을 병합하여 사용한 연구들도 많았는데, 예를 들어 CCI-CUMS (n=2), CCI-chronic mild stress (CMS; n=1), SNL-OB (n=1), PNL-SDS (n=1), SNI-restraint stress (RS; n=1), trinitro-benzene-sulfonic acid (TNBS)-CUMS (n=1), nerve growth factor (NGF)-chronic unpredictable stress (CUS; n=1), CFA-CUMS (n=1), CFA-WKY rat (n=1) 등의 방법이 사용되었다.

통증 행동 반응 평가를 위한 방법으로는 von frey test (n=24)가 가장 많이 활용되었으며, 그 외에 Hargreaves test, algometer, PAT, Randall-Selitto, HPT, TFT, capsaicin test, acetone test, formalin test, colorectal distention (CRD) 및 비자극성 평가 방법인 grip test가 사용되었다.

우울 행동 반응 평가 방법으로는 FST (n=20)가 가장 많이 활용되었으며, TST, EPM, SPT, EZM, ST, MWM, anhedonia test, NSF 및 LDT 등의 방법도 사용되었다.

동물의 운동성을 평가하는 방법으로 OFT (n=15)가 가장 많이 이용되었으며, 그 외에 EPM과 EZM이 사용되었다(Table 3).

Pain and depression-induced methods and results of pain-like, depression-like, and locomotor behaviors in pain and depression comorbid models

Species of pain and stress Pain and depression-induced methods Pain-like behavior tests Result Depression-like behavior test Result Locomotor behavior test Result References
Drug Reserpine
Capsaicin test I NSF I OFT, EZM D 15, 22, 31, 35, 50, 63, 67, 68, 76, 90, 109, 114, 118
Von frey, Randall-Selitto, Grip test, Hargreaves, HPT, TFT D FST, TST, ST, MWM D
Cold stress ICS Von frey, Hargreaves D FST D OFT D 130
Compositeness CCI & CUMS Von frey, Acetone test D FST, SPT D - - 49, 107
CCI & CMS PAT I FST, Anhedonia test D - - 56
Von frey, Acetone test D
SNL & OB Von frey, Hargreaves test, Acetone test D FST D OFT D 26
PSNL & SDS Von frey, Hargreaves test D - - OFT, EPM D 109
SNI & RS Von frey D FST D OFT D 120
TNBS & CUMS CRD D FST D OFT D 48
NGF & CUS Von frey, HPT D FST, LDT D EPM D 127
CFA & UCMS Formalin test I SPT D OFT, EPM D 54
HPT D
CFA & WKY rat Algometer I FST D - - 75

Acetone test : latency, Algometer : pain threshold, Anhedonia test : cereal intake, Capsaicin test : licking of paw, CCI : chronic constriction injury, CFA : complete Freund’s adjuvant, CMS : chronic mild stress, CUMS : chronic unpredictable mild stress, CRD : colorectal distention; threshold score, D : decreased, EPM : elevated plus maze; time and number of entries, EZM : elevated zero maze; retention time in open area, Formalin test : time of licking, FST : forced swimming test; mobility, Grip test : muscle strength, Hargreaves : latency time, HPT : hot plate test; latency time, I : increased, ICS : ice cold stress, LDT : light-dark test; retention time, MWM : morris water maze; time to reach platform, NGF : nerve growth factor, NSF : novelty-supressed feeding test; latency time to feed, OB : olfactory bulbectomy, OFT : open field test; traveled distance and time, PAT: place escape/avoidance test; time within white area, PSNL : partial sciatic nerve ligation, Randall-Selitto : pain threshold, RS : resistant stress, SDS : social defeat stress, SNL : sciatic nerve ligation, SNI : sciatic nerve injury, SPT : sucrose preference test, ST : sucrose test; grooming time, STZ : streptozotocin, TFT : tail flick test; withdrawal latency, TNBS : trinitro-benzene-sulfonic acid, TST : tail suspension test; mobility, UCMS : unpredictable chronic mild stress, Von frey : withdrawal threshold.



4. 동물 모델 유형별 신경생물학적 기전

1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우(n=81): 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우를 보고한 연구 81건 중 29건(35.8%)의 연구에서 신경생물학적 기전을 관찰하여 보고하였다. 측정된 주요 부위는 대뇌의 hippocampus (n=18) 및 frontal cortex (n=11) 영역이었으며, 그 외에도 amygdala (n=5), nucleus accumbens (n=3), thalamus (n=3), insula (n=2), striatum (n=1), locus coeruleus (n=1) 등의 대뇌 영역이 분석되었다. 또한 척수(n=11), 혈장(n=8), 좌골신경(n=1), 간(n=1) 등에서 기전연구가 수행되었다(Fig. 3).

Fig. 3. Changes of neurobiological mechanisms in the brain and spinal cord of depression-like behavior observed in pain model. Blue color represents neurotransmitters, red color represents oxidative stress related biomarkers, green color represents inflammatory biomarkers, and black color represents cell growth related biomarkers. ADRA2A : alpha-2A adrenergic receptor (α2A adrenoceptor), AKT : protein kinase B, BDNF : brain-derived neurotrophic factor, CaMKII : Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase, CD11 : integrin α, CREB : cAMP response element-binding protein, COX-2 : cyclooxygenase-2, DA : dopamine, ERK : extracellular signal regulated kinase, GABA : gamma-aminobutyric acid, GAD : glutamate decarboxylase, GFAP : glial fibrillary acidic protein, GluR5 : metabotropic glutamate receptor 5, GluR6 : glutamate receptor 6, GSH : gluthathione, GST : glutathione S-transferases, HO-1 : heme oxygenase-1, Iba1 : ionized calcium binding adaptor molecule 1, Ido1 : indoleamine 2, 3-dioxygenase 1, IL : interleukin, IFN-γ : interferon gamma, KYN : kynurenine, NOS : nitric oxide synthase, MAO : monoamine oxidase, MAPK : mitogen-activated protein kinase, MOR : μ-opioid receptors, MPO : myeloperoxidase, mTOR : mechanistic target of rapamycin, NA : noradrenaline, NF-κB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NLRP3 : NOD-like receptor pyrin domain-containning protein 3, NMDA : N-methyl-D-aspartate, NR1 : NMDA receptor 1, NR2B : NMDA receptor 2, Nrf2 : nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NQO1 : NAD(P)H dehydrogenase 1, PIK3CA : phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, P2X4 : P2X purinoceptor 4, P2XY7 : P2X purinoceptor 7, PI3K : phosphoinositide 3-kinases, PP1R9B : protein phosphatase 1 regulatory subunit 9B, ROS : reactive oxygen species, 5-HT : serotonin, SOD : superoxide dismutase, TLR2 : toll-like receptors 2, TNF-α : tumor necrosis factor-α, TRIP8b : tetratricopetide repeat-containing Rab8b-interacting protein, TRP : tryptophan.

대뇌 부위 중 가장 많은 연구가 보고된 hippocampus 영역에서는 glutamate29), 트립토판 대사 관련 물질인 indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (Ido1)54), 성상세포를 구성하는 단백질로 알려진 glial fibrillary acidic protein (GFAP)58), 미세아교세포 바이오마커인 ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba1)28,41,46,58), N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor1/2 (NR1/2)59), 세포내 칼슘 이온 및 calmodulin 농도와 관련된 Ca2+/calmodulin- dependent protein kinase (CaMK11)59), 아민 대사에 관여하는 monoamine oxidase (MAO)2)와 β-amyloid peptides43), 시냅스 소포 단백질인 synaptoshysin74)의 발현이 증가되었으며, 신경전달 물질인 noradrenaline (NA)43), 5-HT43,116), DA61), gamma-aminobutyric acid (GABA)33), glutamate decarboxylase (GAD)33)는 감소된 것으로 보고되었다. 산화 스트레스와 관련된 reactive oxygen species (ROS)14), nitric oxide synthase (NOS)8,14,50), lipid peroxidation82), glutathione S-transferases (GST)8,50), NQO150), myeloperoxidase (MPO)82)의 발현은 증가되었으며, 항산화 효과와 관련된 heme oxygenase-1 (HO-1)8,11,50), super-oxide dismutase (SOD)82), gluthathione (GSH)82)의 활성은 감소된 것으로 보고되었다. 또한 염증성 관련 인자인 interleukin (IL)-1β41,46,68,72), IL-6, IL-1041), tumor necrosis factor-α (TNF-α)78), IFN-γ29), cyclooxygenase (COX-2)29), MAPK46), nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB)29,58), CD1111,50,58)은 모두 증가된 것으로 보고되었으며, 세포 증식과 관련된 phosphoinositide 3-kinases (PI3K)와 protein kinase B (AKT)도 모두 증가되어 있었다50).

Fontal cortex에서는 glutamate29), brain-derived neurotrophic factor (BDNF)29,42,45), mitogen-activated protein kinase (MAPK)63), 스테로이드 호르몬(testosterone, progesterone, 17β-estradiol)42), microglia cell 관련 인자(Iba142), CD11b/c11)), tryptophan (TRP) 대사 관련 물질42)의 발현 증가가 보고되었다. 반면 신경전달물질인 5-HT5), DA61), metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5)47)과 NR1/259)의 발현은 감소된 것으로 보고되었다. 산화 스트레스와 관련된 인자들 중 ROS14), NOS8,14,50), NAD(P)H dehydrogenase 1 (NQO1)50)의 발현량은 증가되었으며, 항산화 지표들인 HO-1, SOD, GSH, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)의 발현은 감소된 것으로 보고되었다11,42). 또한 염증 관련 인자들인 IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, interferon gamma (IFN-γ), COX-2, NF-κB는 모두 발현이 증가된 것으로 보고되었다14,29,43,45,50).

Amygdala 영역에서는 Iba1, CREB, BDNF, c-Fos, CaMKII, 세포 증식 관련 인자들[Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA), AKT, mTOR, Protein Phosphatase 1 Regulatory Subunit 9B (PP1R9B)], 및 염증 관련 인자들(IL-1β, TNF-α, MAPK, CD11)18,41,55,58)의 발현은 증가되었으나, CaMKII pathway와 연관된 histone deacetylase인 sirtuin I (SIRT1)18)은 감소된 것으로 보고되었다.

Thalamus 영역에서는 CaMKII59)의 발현은 증가하였으나, GABA33), μ-opioid receptor (MOR)37), NR159), NR2B59), tetratricopetide repeat-containing Rab8b-interacting protein (TRIP8b)33) 등 신경전달물질의 발현은 감소된 것으로 보고되었다.

Nucleus accumbens 영역에서는 Iba-1과 IL-1β의 발현은 증가하였으며41), 5-HT6)와 glutamate receptor 6 (GluR6)47)의 발현은 감소된 것으로 보고되었다.

Locus coeruleus 영역에서는 noradrenergic dysfunction과 관련하여 alpha-2A adrenergic receptor (α2A adrenoceptor; ADRA2A), TH, NAT, ERK의 발현이 증가된 것으로 보고되었다13).

그 외에, 대뇌의 Striatum 영역에서는 endogenous opioid system과 관련된 MOR115) 발현이 감소되었으며, Insula 영역에서는 GABAergic 억제성 뉴런과 관련된 GluR647)와 MOR36)의 발현이 감소된 것으로 보고되었다(Fig. 3).

척수에서는 Iba187), Ido187), Nrf2 및 HO-1 활성화에 의해 조절되는 MOR121), 시냅스 가소성과 관련된 NMDA Receptors (NMDARs) subunit NR2B104), 칼시토닌 유전자 관련 신경 펩티드(calcitonin gene-related peptide; CGRP)78), GFAP78), ERK pathway 및 proinflammatory cytokine과 관련된 P2X purino-ceptor 7 (P2XY7) receptor65)의 발현이 증가되었으며, 신경전달물질인 5-HT, NA, DA는 감소하였다61). 또한 항산화 인자들인 HO-1, NQO1, Nrf2의 발현이 감소되었으며121), 반면 염증성 인자인 IL-1β87), TNF-α60,41,110), MAPK121), NF-κb41,110), CD11121), TNF-α와 NF-κB pathway와 관련된 TANK, CCRL2, toll-like receptors 2 (TLR2)의 발현은 증가되어 있었다61) (Fig. 3).

그 외의 기타 부위들 중 혈장의 경우 corticosterone14), substance P33), 트립토판 대사 경로(KYN/TRP)37)의 발현이 증가되어 있었으며, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IFN-γ, TNF-α, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)와 같은 다양한 염증성 인자들의 발현이 증가한 것으로 보고되었다24,33,37,60,87,130). 간에서는 IL-1β와 Ido1의 발현이 증가하였으며110), 좌골신경에서는 IL-1β의 발현이 증가하였다87).

2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우(n=19): 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우를 보고한 19건의 연구 중 9건(47.4%)의 연구에서 신경생물학적 기전을 보고하였으며, 그 중 혈장(n=5)이 지표로 가장 많이 활용되었다. 그 외에 대뇌(n=2), 척수(n=1), 대장(n=1) 부위에서 biomarker들의 변화가 보고되었다.

가장 많은 연구가 활용한 지표인 혈장의 경우, corticosterone, trigeminovascular system과 관련된 신경 펩티드인 CGRP, brain-gut axis와 연관된 BDNF/CREB와 cAMP-specific 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 4A (PDE4A)의 발현이 증가된 것으로 보고되었다23,77,129).

대뇌의 frontal cortex 영역에서는 신경전달물질인 NA와 5-HT의 발현이 감소되었으며, 산화 스트레스 관련 인자인 ROS, NOS, lipid peroxidation 발현은 증가하였다91). Hippocampus 영역에서는 BDNF, ROS, NOS, lipid peroxidation의 발현이 증가하였으나84), 5-HT84,91)와 PDE4A129)의 발현은 감소된 것으로 보고되었다. Amygdala, thalamus, cellebellum, 척수에서는 공통적으로 신경전달물질인 NA와 5-HT가 감소한 것으로 보고되었다90,91) (Fig. 4).

Fig. 4. Changes of neurobiological mechanisms in the brain and spinal cord of pain-like behavior observed in depression model. Blue color represents neurotransmitters, red color represents oxidative stress related biomarkers. BDNF : brain-derived neurotrophic factor, ROS : reactive oxygen species, NA : noradrenaline, NOS : nitric oxide synthase, PDE4A : cAMP-specific 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 4A, 5-HT : serotonin.

이 외에도 대장에서는 BDNF/CREB와 PDE4A의 발현이 증가한 것으로 보고되었다129).

3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우(n=24): 통증과 우울증의 복합 동물모델을 활용한 24건의 연구 중 신경생물학적 기전을 보고한 14건(58.3%)의 연구에서는 대뇌 부위별 지표물질 관찰(n=14)이 가장 많이 활용되었다. 그 외에 혈장(n=7), 척수(n=3), 근육(n=1)에서 다양한 biomarker들의 변화가 보고되었다(Fig. 5).

Fig. 5. Changes of neurobiological mechanisms in the brain and spinal cord of pain and depression comorbidity model. Blue color represents neurotransmitters, red color represents oxidative stress related biomarkers, green color represents inflammatory biomarkers, and purple color represents cell death related biomarkers. 2-AG : 2-Arachidonoylglycerol, BDNF : brain-derived neurotrophic factor, DA : dopamine, ERK : extracellular signal regulated kinase, GFAP : glial fibrillary acidic protein, GluN2B : glutamate [NMDA] receptor subunit epsilon-2, GSH : gluthathione, IL-1β : interleukin-1β, iNOS : inducible nitric oxide synthase, NOS : nitric oxide synthase, MAO : monoamine oxidase, MAPK : mitogen-activated protein kinase, NA : noradrenaline, NF-κB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NLRP3 : NOD-like receptor pyrin domain-containning protein 3, NMDA : N-methyl-D-aspartate, P2X4 : P2X purinoceptor 4, ROS : reactive oxygen species, 5-HT : serotonin, SOD : superoxide dismutase, TNF-α : tumor necrosis factor-α.

대뇌 부위들 중 frontal cortex에서는 신경전달물질인 NA, 5-HT, DA의 발현이 감소하였으며104-106,109), 산화 스트레스 관련 인자인 ROS123), NOS100,107), lipid peroxidation, MAO107)와 염증 반응과 관련된 IL-1β122), iNOS123), ERK117)의 발현은 증가하였다.

Hippocampus 영역에서는 ROS 및 염증성 인자에 의해 조절되는 것과 관련된 신경전달물질인 substance P108), BDNF113), GFAP112), microglia의 면역 조절과 관련된 P2X4122), 산화적 스트레스 및 도파민-퀴논 형성과 관련된 MAO107), 산화 스트레스 증가 요인인 lipid peroxidation 및 염증성 인자인 IL-1β, TNF-α, NF-κB, MAPK, NLRP3의 발현이 증가하였다. 반면 신경전달물질인 NA, 5-HT, DA와 항산화 효소인 SOD, catalase, GSH의 발현은 감소하였다105,108,112).

그 외에 ACC 영역에서는 ERK의 발현이 증가117)하였으며, thalamus 영역에서는 BDNF의 발현은 증가하였으나, 신경전달물질인 NA, 5-HT, DA의 발현은 감소하였다35,90). Basolateral amygdala (BLA) 영역에서는 시냅스 가소성 조절과 관련하여 NMDARs와 연관된 GluN2B 및 세포 사멸에 관여하는 caspase-3의 발현이 증가한 반면 catalase의 발현은 감소하였다103). Periaqueductal gray (PAG) 영역에서는 GFAP와 cAMP response element-binding protein (CREB) 활성화와 관련된 BDNF122)의 발현이 증가하였으며, dorsal raphe nucleus (DRN) 영역에서는 5-HT의 발현이 감소하였다. Locus coeruleus 영역에서는 TH의 발현이 감소하였다. 척수에서는 NA, 5-HT, DA, endocannabinoid system을 구성하는 2-Arachidonoylglycerol (2-AG), 신경세포의 부분적인 탈분극과 관련된 NMDA의 발현이 감소하였다35,75,127) (Fig. 5).

그 외에 혈장에서 corticosterone 농도56) 및 IL-18의 발현은48) 증가되었으며, melatonin75), 5-HT31,48), NA31), DA31)의 발현은 감소된 것으로 보고되었다.

5. 동물 모델 유형별 치료 방법 분석

1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우(n=81): 각 유형별 사용된 치료 방법들을 분석한 결과, 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우 작용제, 억제제, 길항제, 항우울제, 마취제, 안정제, 진통제 등의 다양한 약물을 비롯하여, 천연 식물 추출물 및 주요 성분들과 침 치료 등이 사용되었다(Table 4).

Treatment types in painand depression comorbid models

Types of treatment Treatment References
Depression-like behavior observed in pain model Drug Agonist ACEA, GW405833, Tramadol, Clonidine hydrochloride, 8-OH-DPAR, WIN55212, HU210, Sigma-1 receptor (σ1R) 29, 40, 55, 62, 82, 128
Antagonist ZD7288 (HCN channel) 79
Inhibitor ProTx-II, AG490, 1-MT, PcTx1, Manbalgin-1, SB242084, Ketamine, MPEP, Ro 61-8048, IL-1RA 18, 20, 21, 24, 110, 124, 132, 136
Antidepressant SSRI (Fluvoxamine, Fluoxetine, Vortioxetine), SNRI (Duloxetine), Amitriptyline, Desipramine 28, 47, 55, 61, 62, 99, 105, 137
Anesthetic Sevoflurane, Propofol, Pentobarbital sodium 59
Tranquilizer Diazepam, L-TAMS 25, 83, 104
Analgesic Pregabalin, Morphine, Cebranopadol 83, 115, 121, 133
H2S donors Allyl isothiocyanate, Isoliquiritin, Phenyl isothiocyanate 10, 86
Others Tat-fusion peptides, Ibuprofen, Minocycline, Riluzole, SAM, DUQ00021, Triptolide, 4-methylcatechol, Ethosuximide 51, 73, 89, 99, 100, 105, 123, 126, 138
Extract Sphaerococcus coronopifolius 135
Natural substance- derived chemicals Curcumin, Glycyrrhizic acid, dihydromyricetin, β-caryophyllene, isorhynchophylline, PSAP (α-(phenylselanyl) acetophenone), CMI, (m-CF3-PhSe)2, Chrysin, Sulforaphane, D-Aspartate 14, 17, 33, 43, 52, 59, 60, 81, 91, 93, 94, 97, 121, 131
Electroacupuncture ST36 65, 130
Cells injection CD3+T cells 41
Pain-like behavior observed in depression model Drug Inhibitor Rolipram 129
Antidepressant SSRI (Fluoxetine, citalopram), Imipramine, Desipramine 23, 27, 53, 54, 129
Antianxiety Buspirone 27
Tranquilizer Diazepam 53, 129
Analgesic Morphine 27
Natural substance- derived chemicals α-(phenylselanyl) acetophenone, trans-Resveratrol 129
Herbal medicine Withania somnifera 34
Pain and depression comorbidity model Drug Agonist 6-chloromelatonin, Pramiexole 35, 75
Antagonist SB-366791 (TRPV1), 5-BDBD (P2X4), IL-1 receptor antagonist, 2-BFI, Phenyzoline 49, 68, 90, 143
Inhibitor Metyrapone 120
Antidepressant SSRI (Fluoxetine), SNRI (Duloxetine) 54, 62
Analgesic CR4056, 3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole 106
Anti-inflammatory Diclofenac 118
Natural substance- derived chemicals Curcumin, Palmatine, Omega-3 polyunsaturated fatty acid, Gentiopicroside, Osthole, skimmetin, α-Spinasterol, p,p'-Methoxyl-diphenyl diselenide, ferulic acid, α-(phenylselanyl) acetophenone 22, 31, 50, 64, 70, 76, 90, 109, 118
Electroacupuncture ST36, SP6 15, 67

ACEA : arachidonyl-2-chloroethylamide, AG490 : 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(benzyl)-2-propenamide, 5-BDBD : 5-(3-Bromophenyl)- 1,3-dihydro-2H-Benzofuro[3,2-e]-1,4-diazepin-2-one, 2-BFI : 2-(2-benzofuranyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole hydrochloride, CR4056 : 6-imidazol-1-yl-2-phenylquinazoline, CMI : 3-(4-Chlorophenylselanyl)-1-methyl-1H-indole, DUQ00021 : fraction of HPLC with affinity for the 5-HT7R, GW405833 : cannabinoid receptor 2 (CB2) agonist, HU210 : 1,1-dimethylheptyl-11-hydroxytetrahydrocannabinol, IL-1RA : interleukin-1 receptor antagonist, MPEP : 2-Methyl-6-(phenylethynyl)pyridine hydrochloride, 1-MT : 1-methyl-tryptophan, PcTx1 : psalmotoxin, Ro 61-8048 : 3,4-Dimethoxy-N-[4-(3-nitrophenyl)-2-thiazolyl]benzenesulfonamide, SAM : S-adenosylmethionine, SB242084 : 6-Chloro-2,3-dihydro-5-methyl-N-[6-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]-3-pyridinyl]-1H-indole-1-carboxyamide dihydrochloride hydrate, SB-366791 : 3-(4-chlorophenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-2-propenamide, SNRI : serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SSRI : selective serotonin reuptake inhibitor, ST36 : Zusanli, SP6 : Sanyinjiao, L-TAMS : L-threonic acid magnesium salt, WIN55212 : WIN-a non-selective cannabinoid CB1 and CB2 receptor agonist.



작용제의 경우 arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA; 선택적 1 형 카나비노이드 수용체 작용제)40), GW405833 (선택적 2형 카나비노이드 작용제)55), tramadol (μ-오피오이드 수용체 작용제)128), clonidine (α2 아드레날린성 수용체 작용제)82), 8-OH-DPAT (5-HT1A 수용체 작용제)62), WIN5521229), HU210 (카나비노이드 수용체 작용제)29)이 사용되었고, 억제제의 경우 ProTx-II (NaV1.7 소듐 채널 선택적 억제제)124), AG490 (JAK/STAT 신호전달 억제제)136), 1-MT (인돌아민2,3-이산화효소 억제제)136), PcTx1 (Acid Sensing Ion Channel 1-a 선택적 억제제)136), manbalgin-1 (ASIC1a 선택적 억제제)20), SB242084 (선택적 5-HT2c 수용체 억제제)18), ketamine (NMDA 수용체 억제제)21,24), MPEP (선택적 mGluR5 억제제), Ro 61-8048 (Kynurenine Monooxygenase 억제제)132), IL-1RA (type I IL-1 수용체 길항제)110,132)가 사용되었다.

항우울제의 경우 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(Selective sero-tonin reuptake inhibitor; SSRI)인 fluvoxamine, fluoxetine, vortioxetine62,105), SNRI인 duloxetine62), 삼환계 항우울제인 amitriptyline, desipramine28,137)이 사용되었다.

이 외에, 마취제의 경우 sevoflurane, propofol, pentobarbital, pentobarbital sodium이 사용되었으며59), 벤조디아제핀계 신경 안정제인 diazepam25,83), 광범위 항경련/진통제인 pregabalin115), 아편계 진통 의약품인 morphine121,133), cebranopadol, 유기셀레늄 화합물인 α- (phenylselanyl) acetophenone (PSAP)94), 3-(4-Chlorophenylselanyl)-1-methyl-1H-indole (CMI)14), m-trifluoro-methyl diphenyl diselenide (m-CF3-PhSe)297)가 사용되었다. 기타 사용된 약물로는 HIV 단백질의 트랜스 활성화 도메인인 TAT-GluA2-3Y peptide (Tat-3Y)와 돌연변이 대조군 펩타이드인 TAT-GluA2-3A peptide (Tat-3A)124), non-steroidal anti-in-flammatory drugs (NSAIDs)인 ibuprofen124), 항생제인 mino-cycline99), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)에 사용되는 약물인 riluzole138), DNA의 주요 메틸 공여자인 S-adenosylmethionine (SAM)126), Leptolyngbya 남세균이 가지고 있는 5-HT7 수용체에 선택적으로 친화성이 있는 DUQ0002151), Tripterygium wilfordii Hook F (TWHF)의 주요 활성 인자 중 하나인 triptolide (C20H24O6)105), 4-methylcatechol89), ethosuximide73)가 사용되었다.

천연물 관련 물질로는 꿩꼬리속(Sphaerococcus coronopifolius) 추출물이 사용되었으며135), 한약재인 울금에 주로 포함되어 있는 폴리페놀인 curcumin43), 조구등에서 유래된 isorhynchophylline91), 민감초 뿌리의 단맛을 내는 주요 성분인 glycyrrhizic acid81), 개머루에서 유래된 dihydromyricetin60), 정향유, 로즈마리 등의 오일 구성성분인 β-caryophyllene33), 꿀, 프로폴리스에서 발견되는 플라보노이드인 chrysin17), 브로콜리, 양배추와 같은 십자화과 야채의 주요 성분인 sulforaphane59), 내분비 및 신경 조직에서 존재하는 천연 아미노산인 D-aspartate52) 등이 사용되었다.

침 치료로는 ST36 혈위에 전침치료(100Hz, 45분, 2일간)를 시행한 연구가 두 편65,130) 있었다(Table 4).

2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우(n=19): 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 치료에 사용된 약물은 아편계 진통 의약품인 morphine, 항불안제인 buspirone, 항우울제 SSRI인 fluoxetine27,54)과 citalopram53), 삼환계 항우울제인 imipramine23)과 desipramine129), phosphodiesterase-4 억제제인 rolipram129), 벤조디아제핀계 신경 안정제인 diazepam129), 유기셀레늄 화합물인 PSAP23), 식물의 파이토알렉신으로서 폴리페놀계 물질인 trans-Resveratrol129)이 사용되었다. 한약재 유래 물질로는 withania somnifera34)가 사용되었다(Table 4).

3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우(n=24): 통증과 우울증의 복합 동물모델에서 치료에 사용된 약물은 항우울제들 중 SSRI인 fluoxetine54)과 SNRI인 duloxetine62), 코티코스테로이드 합성 억제제인 metyrapone120), 도파민 작용제인 pramipexole35), 멜라토닌 유사체 작용제인 6-chloromelatonin75), TRPV1 길항제인 SB-36679190), P2X4 길항제인 5-BDBD49), I2 ligand 길항제인 2-BFI, phenyzoline가 사용되었으며143), 진통제인 CR4056, 3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole, diclofenac이 사용되었다75,106,118).

그 외 천연물 관련 물질로는 유기셀레늄 화합물인 p, p’-Methoxyl-diphenyl diselenide109)와 PSAP22), 울금에 주로 포함되어 있는 폴리페놀인 curcumin50), 황련, 황백에 주로 포함된 활성물질인 palmatine70)과 Omega-3 polyunsaturated fatty acid64), 갈근의 활성성분인 ferulic acid76), 진교의 활성성분인 gentio-picroside31), 벌사상자의 활성성분인 osthole118), 당귀의 활성성분인 skimmetin118), 참취의 활성성분인 α-spinasterol90)이 사용되었다.

그밖에 ST36과 SP6 혈위에 전침치료(100 Hz, 45분, 2일간)를 시행한 연구15,67)도 있었다(Table 4).

고 찰

본 연구에서는 통증과 우울증의 복합 동물모델을 유형별로 분류하고, 각 유형별 동물모델 유발방법과 통증 및 우울 행동반응을 평가하는 도구 및 행동 변화들을 분석하였다. 또한 대뇌 및 기타 부위에서 측정된 신경생리학적 생화학 지표들의 변화를 분석하였으며, 통증 및 우울행동 치료를 위해 사용된 다양한 치료법들을 비교 분석하였다.

만성 통증 환자에서 발생되는 주요 우울 장애 유병율은 약 50% 수준으로 보고되어 있으며139), 만성 통증 환자의 35%에서 우울 증상을 보이고, 우울증 환자의 59% 에서 반복적인 양성 통증을 나타낸다는 연구가 보고된 바 있다140). 임상적으로 만성 통증 치료를 위해 사용되는 steroid, benxodia sepines, 항경련제 및 근육이완제 등의 약물들을 장기적으로 복용하게 되면 그 부작용으로 우울증이 유발되기도 한다. 통증은 신경흥분에 의한 감각적 요소가 없는 상태에서도 정서적 요인들에 의해 발생할 수 있기 때문에, 우울증을 야기하는 다양한 정서적 요인들은 통증을 유발하는 주된 원인으로 작용할 수 있다. 이렇듯 통증과 우울증은 상호간에 매우 밀접하게 관련되어 있으며, 두 질병의 공통적인 발병 기전 및 증상과 치료 방법 등에 대한 연구들도 활발히 진행되고 있다. 본 연구 결과, 통증과 우울증의 복합 동물모델을 활용한 연구들이 꾸준히 증가하고 있었으며, 특히 2017년부터 연구가 매우 활발하게 이루어지고 있는 것을 확인할 수 있었다.

본 연구에서는 통증과 우울증이 상호 연계된 실험연구들을 1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우, 2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우로 유형을 분류하고, 각 유형별로 질환을 유발한 방법, 행동 평가 방법 및 행동 변화 양상을 분석하였다. 세 유형의 동물 모델을 유발하는 방법으로는 다양한 약물 투여, 물리적인 자극, 또는 수술적 방법 등이 사용되고 있었다. 통증과 우울증은 모두 복잡한 원인과 다양한 양상의 증상을 보이는 질환이므로, 이를 연구하기 위한 동물모델 또한 다양한 방법으로 시도되고 있는 것을 알 수 있었다. 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우에는 모델 유발 방법으로 신경병증성 통증 및 염증성 통증이 가장 많이 사용되었는데, 이는 실제 임상에서 발생되는 통증의 유형을 실험적으로 반영한 결과라고 생각된다. 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 대부분의 연구가 만성적 또는 단기적 스트레스로 모델을 유발하고 있었는데, 스트레스 유발 방법이 연구들마다 매우 다양하여 결과를 종합적으로 고찰하기에는 어려움이 있었다. 그러나 실제 임상에서도 우울증은 다양한 원인으로 유발될 뿐 아니라 원인이 되는 사회적 환경 또한 다양하게 작용할 수 있으므로, 이러한 다양한 방법들이 활발하게 연구된다면 임상 상황을 보다 잘 반영하는 동물모델을 구축할 수 있을 것으로 생각된다. 통증과 우울증의 복합 모델의 경우 reserpine 약물 투여가 가장 많이 활용되고 있었으며, 그 외 다양한 약물 및 수술적 기법이 병행되어 활용되고 있었다. Reserpine 약물은 기존에 고혈압 치료를 위해 사용되던 약물로, 통증과 우울증이 함께 유발된다는 장점 때문에 많은 연구들에서 활용되고 있다. 그러나 이는 약물에 의한 반응으로, 실제 임상에서 발현되는 우울증과 통증과는 발병 원인에 차이가 있다. 따라서 실험적으로는 좋은 동물 모델일 수 있으나, 실험 연구의 결과를 임상적으로 적용하는 데는 여러 한계가 있을 수 있다. 따라서 향후 보다 임상적인 상황을 반영할 수 있는 다양한 동물 모델 개발이 필요하며, 이를 통해 실험적 연구결과가 임상에 유의미하게 적용, 해석될 수 있는 방법을 모색하는 것이 필요하다.

임상적으로는 통증 측정을 위하여 환자의 주관적인 판단을 바탕으로 하는 visual analogue scale (VAS), numeric rating scale (NRS), verbal categorical rating scale (VRS) 등의 방법이 사용되고 있으며, 특히 정신적 상태와 밀접하게 연관되어 있는 만성 통증의 경우 Brief Pain Inventory (BPI), McGill Pain Questionnaire (MPQ), short-form MPQ (SF-MPQ), pain quality assessment scale (PQAS), Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) 등의 방법이 주로 사용되고 있다141). 반면, 동물 연구에서는 주로 통각을 이용한 통증 측정 방법들을 활용하고 있는데, 예를 들어 물리적 자극, 전기 자극, 온도 자극 또는 화학적 자극에 대한 통각 반응을 관찰함으로써 통증 정도를 평가하고 있다. 최근에는 보다 다양한 방법들이 개발 및 활용되고 있는데, 예를 들어 통증이 있는 환경과 통증이 없는 환경 중 골라서 이동하게 하는 방법, 동물의 얼굴 모양을 분석하는 방법, 동물의 초음파 발성의 주파수 범위 분석 등의 방법이 활용되고 있다142). 본 연구 결과, 동물의 통증 행동을 평가하기 위한 방법으로는 von frey test가 가장 많이 활용되었으며 그 외 다양한 행동 분석 방법들이 활용되고 있는 것을 확인할 수 있었다.

동물에서의 우울 행동 평가는 보다 다양한 방법으로 평가되고 있다. 우울증의 경우 우울 행동뿐만 아니라 인지, 주의력 손상, 운동기능 이상, 즐거운 자극에 대한 반응 이상, 식습관 이상, 수면 이상 등 다양한 증상이 함께 나타날 수 있으므로 동물연구에서도 이와 같이 다양한 동물 행동을 측정하기 위한 실험 방법들이 활용되고 있다. 본 연구 결과, 우울 행동 평가를 위해서는 동물 모델 유형에 관계없이 FST 방법이 가장 많이 활용되고 있었다. 이는 극한 상황에서의 동물의 생존 의지와 운동성을 평가하는 방법으로, 실제 임상에서 우울 환자들의 무기력, 의욕저하 및 운동성 저하 현상을 반영할 수 있는 실험 방법이므로 활용도가 높다고 생각된다. 이 외에도 OFT, TST처럼 동물의 호기심, 새로운 환경에의 탐색 능력 및 운동성을 보기 위한 행동 평가 방법이 다빈도로 활용되고 있었는데, 이 또한 우울 환자들의 임상 증상을 잘 반영할 수 있는 행동 평가 방법이므로 활용도가 높다고 생각된다.

통증과 우울증은 비정상적인 HPA axis와 자율신경반응 손상과 관련된 신경생리학적 기전들과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 통증은 조직이 손상되었을 때 활성화된 유해감각수용체를 통해서 척수, 시상, 대뇌 피질 경로를 통해 인식되며, 손상된 조직 주변에서 bradykinin, 5-HT, prostaglandin 등이 분비된다. 또한 우울증은 5-HT, 노르에피네프린, DA를 포함하는 모노아민계열의 비정상적인 변화로 인하여 발병되는 것으로 주로 알려져 있다144). 특히 그 중에서도 5-HT 감소는 우울 행동 발현에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있는데, 이는 인체의 수면-각성 주기, 감정, 공격성, 불안, 감각 및 운동에 대한 반응성, 학습 등의 행동 기능 및 자율신경 조절에 영향을 주는 인자이기 때문이다145). 이렇듯 통증과 우울증에서 모두 모노아민 계열의 신경전달물질인 5-HT 변화가 공통적으로 관찰되고 있다. 본 연구의 분석결과에서도 세 유형의 모델들에서 모두 대뇌의 frontal cortex, hippocampus, thalamus와 척수에서 5-HT를 비롯한 신경전달물질들의 변화가 공통적으로 관찰되었다(Fig. 6). 따라서 통증-우울의 복합적인 발병에는 모노아민 계열의 신경전달물질, 특히 5-HT이 주요 기전으로 작용할 것으로 보이며, 향후 이를 활용한 다양한 기전 연구를 통해 새로운 치료법 개발 및 치료의 근거 구축이 필요하다. 그 외에도 대뇌 및 척수 부위에서 산화 스트레스, 염증, 세포 증식 및 사멸과 관련된 다양한 바이오마커들의 변화가 확인되었다. 이처럼 포함된 연구들이 대뇌의 각 영역에서 다양한 인자들의 발현을 보고하였으나, 대부분 각 인자들의 개별적인 변화 양상만을 단편적으로 보고하고 있었고, 인자들 간의 상호 연관성이나 관련된 pathway들은 제시되어 있지 않은 경우가 많았다. 생물학적 인자들의 발현은 발현된 부위 및 함께 발현되거나 서로 관련되어 있는 인자들의 특성에 따라 해당 인자들의 역할이 달라지기도 하므로, 향후 수행될 연구들에서는 이들 인자 간의 전반적인 기전 및 상호연계성에 대한 규명이 더 필요할 것으로 생각된다.

Fig. 6. Diagram of neurobiological factors in the brain and spinal cord of pain and depression comorbidityanimal models. The neurobiological factors such as neurotransmitters, oxidative stress, and inflammatory cytokines were commonly changed in the brain regions of frontal cortex, hippocampus, and thalamus, and spinal cord of all types of pain and depression comorbidity animal models.

우울증 치료를 위해서는 TCA, SSRI, SARI 등 다양한 유형의 항우울제가 사용되는데, 만성통증의 경우 우울감, 수면 장애, 만성피로 등의 증상들도 함께 수반되기 때문에 이러한 증상들을 조절하기 위하여 진통제뿐만 아니라 항우울제, 신경안정제 등이 치료에 함께 사용된다146). 본 연구의 결과에서도 통증과 우울증 치료를 위하여 다양한 종류의 항우울제, 진통제, 안정제 및 한약재를 포함한 천연 식물들의 추출물과 유래 성분들이 활용되고 있었다. 한약재는 특정 성분만 추출한 약물에 비해 여러 적응증을 동시에 치료할 수 있다는 장점이 있으므로, 향후 통증과 우울증의 복합 모델 치료를 위해 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

침 치료는 통증 및 우울증 개선에 모두 우수한 치료 효과를 보이는 것으로 보고되고 있다. 통증 치료를 위해서는 족삼리(ST36)를 비롯하여 합곡(LI4), 삼음교(SP6), 양릉천(GB34), 내관(PC6), 곤륜(BL60), 삼양락(TE8) 등의 경혈이147-150), 우울증 치료를 위해서는 신문(HT7), 족삼리(ST36), 백회(GV20), 인당(GV29), 태충(LR3), 삼음교(SP6) 등의 경혈이 주로 활용되고 있다151,152). 본 연구 결과, 침 치료는 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우에서 2건, 통증과 우울증의 복합 모델에서 2건으로 총 4건의 연구에서 활용되었으며, 모두 전침을 사용하였다. 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우에는 족삼리(ST36)가 사용되었으며, 통증과 우울증의 복합 모델에서는 족삼리(ST36)와 삼음교(SP6)가 사용되었다. 이렇듯, 현재까지 통증과 우울증 각각의 질환에서 침 연구가 활발하게 진행되고 있지만, 통증과 우울증의 복합 모델에서 침 치료의 효과를 확인한 연구는 매우 부족한 상황이다. 따라서 향후 통증과 우울증의 복합 모델을 대상으로 한 다양한 침 연구를 수행함으로써 침 치료의 임상 활용성을 높이고, 침 치료 기전의 과학적 근거를 구축하는 것이 필요하다.

본 연구는 통증과 우울증의 복합 동물 모델을 이용한 최근 연구 현황을 전반적으로 파악할 수 있었다는 데 의의가 있으나, 포함된 논문에서 심화된 기전 연구 없이 단순히 행동 변화만을 보고한 연구들도 다수 포함되어 있어 관련 기전을 종합적으로 분석하기는 어려웠다. 또한 각 연구들의 모델 유발 방법과 행동 평가 방법이 이질적이고, 생물학적 인자들의 상호 연계보다는 개별 변화 양상을 주로 보고하고 있어 포함 연구들의 결과를 통합하기 어려운 한계가 있었다. 따라서 통증과 우울증의 복합 모델에서의 신경생물학적 기전을 보다 명확하게 확립하고, 이를 기반으로 한 새로운 치료법을 개발하기 위해서는 향후 각 상황에 적절하게 통일된 모델 유발 방법과 평가방법에 대한 제시가 필요하다. 또한 통증과 우울증의 복합 모델을 대상으로 다양한 한의학적 치료기술들의 효능과 관련 기전을 규명하기 위한 연구가 활발하게 수행될 필요가 있으며, 이를 통해 한의치료기술의 과학적 근거를 구축하고, 나아가 임상 활용성 증대에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

결 론

통증과 우울증의 복합 동물 모델에 관한 연구 논문을 분석한 결과, 2007년 이후 관련 논문 수가 급격히 증가함에 따라 두 질병 간의 상호 관련성이 중요시 되고 있음이 파악되었다. 통증과 우울증의 복합 동물 모델은 1) 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우, 2) 우울증 모델에서 통증 반응이 관찰된 경우, 3) 통증과 우울증의 복합 모델에서 통증 및 우울 행동이 관찰된 경우 세 가지 유형으로 분류되었으며, 그 중 통증 모델에서 우울 행동이 관찰된 경우의 연구가 가장 많이 수행되었다. 세 유형의 모델에서 모두 통증과 우울 행동 반응 평가가 이루어졌으며, 통증 행동 반응 평가로는 물리적 자극에 의한 반응을 관찰하는 von frey test가 가장 많이 활용되었다. 우울 행동 반응 평가로는 FST 방법이 가장 많이 활용되었고, 그 외에 OFT, PFT, EPM, SPT 등이 다빈도로 활용되었다. 신경생물학적 기전 분석 결과, 세 유형의 모델에서 모두 대뇌의 prefrontal cortex, hippocampus, thalamus 영역 및 척수에서 5-HT 감소, 산화적 스트레스 증가 및 염증성 사이토카인 분비가 공통적으로 보고되었다. 통증 및 우울 행동 개선을 위한 치료법으로는 주로 항우울제, 신경안정제, 천연물 유래 화학물질 등이 활용되고 있었으며, 침 치료 또한 활용되고 있었다. 향후 통증과 우울증 병합모델에 대한 보다 다양한 연구가 수행될 필요가 있으며, 이를 통해 통증과 우울증의 공통된 기전을 파악하고 각 기전들의 상호 연계성을 규명함으로써 다양한 치료법 개발을 위한 기전적 근거를 마련해가야 할 것이다.

Supplemental Materials
acu-38-2-75-supple.pdf
Acknowledgement

None.

Funding

This work was supported by the Daejeon University Research Grants (2018).

Data availability

The authors can provide upon reasonable request.

Conflicts of interest

저자들은 아무런 이해 상충이 없음을 밝힌다.

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June 2021, 38 (2)
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